肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管目前的系统性治疗包括免疫检查点抑制剂、血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，但其反应率仍然有限。HCC复发风险高，因为这些治疗方法未能针对HCC发展的根本原因。乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC发展的主要风险因素，全球约50%的HCC病例与HBV有关，而在中国这一比例高达85%。尽管疫苗接种计划已经实施，但预计到2030年，中国的肝癌病例数仍将保持在30万例左右。
近日，北京协和医院肝脏外科杜顺达教授团队通过对一位患有HBV相关HCC的患者进行临床试验，验证了SCG101 T细胞治疗的安全性和有效性。结果显示，SCG101 T细胞治疗能够特异性识别并攻击HBV阳性肝细胞和肝癌细胞，显著降低血清HBsAg水平，并在单次给药后实现持续的肿瘤控制。这项“利用TCR-T细胞治疗一例晚期乙肝相关肝癌患者”的临床研究成果荣登《临床和分子肝病学》的封面论文，标志着我国TCR-T研究的重大进步，并再次验证了TCR-T疗法治疗实体瘤的有效性及可行性，为肝癌等实体瘤患者带来了新的曙光。
SCG101是一种针对乙肝表面抗原（HBsAg）特定表位的在研自体T细胞受体T（TCR-T）细胞疗法，通过精准杀伤表达HBsAg的肝癌细胞和乙肝病毒感染细胞，达到清除病毒与治疗肿瘤的双重目的。
治疗原理：从患者体内分离T细胞，通过基因编辑技术改造T细胞，使其能够精准识别HBsAg并增强杀伤能力，再扩增后回输至患者体内。这种改造后的T细胞能够特异性地靶向HBsAg表达的肝细胞，实现精准治疗。
目标精准：HBsAg是乙肝肝癌细胞的标志物，SCG101 T细胞疗法可精准锁定85%以上的肝癌细胞，提高治疗的针对性和有效性。
双效合一：SCG101 T细胞疗法既能消除肿瘤细胞，又能清除乙肝病毒感染的肝细胞，从而显著降低肝癌的复发风险。
北京协和医院肝脏外科研究团队为一名54岁、无法手术的晚期[中国肝癌（CNLC）分类IIb期]乙肝相关肝癌（HBV-HCC）患者，输注了单剂SCG101，并持续随访6.9个月。该患者的基因型为HLA-A*02:01，根据肝功能评估分类为Child-PughA级，东部肿瘤协作组体能状态0。既往接受过肿瘤和肝段VIII切除术、动脉化疗栓塞术、索拉非尼及恩替卡韦治疗。入组后，接受了淋巴细胞清除化疗+SCG101回输。结果显示如下：
1. 肿瘤灶显著缩小：基线时（治疗前），该患者右叶出现多个结节和两个靶病灶，直径分别为38mm、21mm（详见下图，上排）。SCG101输注后第28天，观察到大面积肿瘤坏死（详见下图，第二排），随后出现部分反应，靶肿瘤病灶分别减少74.5%（m RECIST，即改良实体肿瘤疗效评价标准）、47.5%（i RECIST，即实体肿瘤免疫反应评估标准）。患者病情稳定至少6.9个月，表明HBV特异性T细胞具有临床抗病毒和抗肿瘤活性。根据改良的RECIST，患者获得部分缓解（PR），目标病变大小缩小70%以上。
治疗前第-7天和SCG101治疗后第28、63、133、181天，通过多相CT扫描分析肿瘤负荷
注：“黄色”表示：mRECIST(m)或iRECIST(i)中，靶(T)病变1号和2号的大小，以及非靶(NT)病变的位置。
2. 血清乙肝表面抗原（HBsAg）大幅下降：血清HBsAg（血清乙肝表面抗原）在细胞移植后1周内，从557.96IU/ml，大幅迅速下降至1.3IU/ml。与基线相比的最大降幅为3.84log10~0.08IU/mL，该水平维持了6个月以上（图7A）。SCG101治疗73天后，肝活检中表达HBsAg的肝细胞无法检测到。
注：①“左轴，蓝色方块”——在指定时间点测量血清中的HBsAg；②“右轴，橙色线”——诊断ELISA的检测下限(LoD)为0.05IU/mL，再次绘制图6B中的ALT值；③“虚线”——表示过继细胞转移(ACT)时间点。
治疗安全性与耐受性
尽管患者在治疗过程中短暂出现肝功能受损等不良反应，但所有不良反应均可逆，且患者的耐受性良好。与传统疗法相比，SCG101的毒性显著降低，为大规模临床推广奠定了基础。
总之，北京协和医院肝脏外科杜顺达教授团队完成的TCR-T细胞治疗研究为乙肝肝癌的治疗带来了革命性的希望。SCG101疗法的成功应用不仅展示了T细胞疗法在实体瘤治疗中的巨大潜力，也为未来肝癌治疗的研究提供了新的方向和思路。随着研究的深入和技术的不断进步，相信SCG101将为更多乙肝肝癌患者带来生命的曙光。
参考文献：