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小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，存在着多种不同细胞形态，在维持大脑稳态中发挥着不同的作用。与阿尔茨海默病（AD）或其他退行性疾病相关的小胶质细胞称为神经退行性小胶质细胞（DAM）。
DAM具有功能异质性，可能通过限制AD相关病理变化起到神经保护的作用，也有可能加剧tau蛋白传播，促进AD发生。
近期，来自纽约市立大学的研究团队发现了促进神经退行性疾病发生的小胶质细胞亚群。
他们发现，小胶质细胞的整合应激反应（ISR）诱导暗色小胶质细胞发生，而暗色小胶质细胞与病理性突触丢失有关。在AD模型中，小胶质细胞ISR激活加剧神经退行性病变发展和突触丢失；ISR激活还会促进小胶质细胞分泌毒性脂质，对神经元稳态造成损伤。
抑制ISR激活或脂质合成可以减轻AD模型中的突触丢失。
研究发表在《神经元》杂志上。
暗色小胶质细胞在健康成年个体中极为罕见，但是在AD患者死后大脑组织中，暗色小胶质细胞数量是健康对照组的2倍。而在这些暗色小胶质细胞中，存在广泛的ISR激活，其水平与认知衰退密切相关。在多种神经退行性病理模型中，尤其tau聚集部位，都可以观察到ISR激活小胶质细胞水平升高。
接下来，为了详细解密ISR激活小胶质细胞在AD病理中的作用，在不影响其他代谢的前提下，研究人员在AD小鼠中缓慢诱导小胶质细胞ISR激活。随着ISR水平逐渐升高，ATF4上调，小胶质细胞的体积显著增大，变得和暗色小胶质细胞相似，表现出小胶质细胞向暗色小胶质细胞转变的中间态。
ISR激活小胶质细胞体积增大
ISR对AD病理的影响也令人惊讶。ISR激活的AD小鼠致密核心斑块和轴突病变增多，还会抑制小胶质细胞与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块接触，从而影响小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。核糖体分析也显示了吞噬相关通路下调。
另一种重要的AD病理，tau聚集也受到影响。在ISR激活情况下，超磷酸化tau水平显著增加。突触前轴突末端更是被暗色小胶质细胞“啃食”，导致突触前轴突末端的丢失，进一步加重神经退行性病变。
ISR+小鼠突触丢失
以往的研究发现，应激条件下的星形胶质细胞通过分泌脂质引发神经毒性，进而损害神经元和少突胶质前体细胞（OPC），因此，研究人员猜想，小胶质细胞可能也通过类似的机制发挥神经毒性作用。
通过上面的实验我们已经知道，ISR激活导致ATF4上调，而一些脂质合成基因（尤其是Fasn）是ATF4的直接靶基因。在AD患者大脑和AD小鼠中也可以发现FASN表达水平升高。
ISR激活通过脂质合成基因促进小胶质细胞分泌脂质，从而对神经元和OPC产生影响。在体外培养中，ISR激活导致神经元过度兴奋，显著增加了神经元的放电频率，神经元存活率降低，OPC也受到类似影响。
万幸的是，抑制ISR可以改善以上大部分问题，比如增加小胶质细胞与Aβ接触、降低超磷酸化tau水平、恢复突触末端密度等，但是对Aβ积累没有显著影响；抑制ISR诱导的小胶质细胞脂质合成有助于减少突触丢失。
总的来说，研究表明，小胶质细胞内的ISR激活促进有毒脂质的合成和分泌，从而加速了AD病理发展。研究结果扩展了我们对小胶质细胞神经毒性机制的理解，提供了一个可能具有药物开发潜力的小胶质细胞表型。
Flury A, Aljayousi L, Park HJ, et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion. Neuron. Published online December 19, 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.11.01
本文作者丨王雪宁