LANCET | 突破溃疡性结肠炎治疗瓶颈：Guselkumab（古塞奇尤单抗）的希望

生物探索

2024-12-30 16:35发布于江苏科学领域创作者

全文6517字，阅读约需19分钟，帮我划重点

划重点

01古塞奇尤单抗（Guselkumab）在溃疡性结肠炎（UC）治疗中展现出显著的疗效和安全性。

02QUASAR III期临床试验结果显示，Guselkumab在改善患者临床症状、内镜指标和组织病理学评分方面均显著优于安慰剂。

03除此之外，Guselkumab在控制炎症和促进组织修复方面表现出优势，且具有良好的安全性。

04然而，Guselkumab在轻度UC患者和合并症患者中的适用性以及与其他生物制剂或小分子药物联合治疗的可能性仍需进一步研究。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

引言

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种慢性免疫介导的炎症性肠病，其主要特征是结肠粘膜的持续性炎症，常伴有腹泻、直肠出血、腹痛和疲劳等症状。这种疾病不仅严重影响患者的生活质量，还给医疗系统带来了沉重的负担。尽管当前已有多种治疗手段，包括糖皮质激素（Corticosteroids）、免疫抑制剂（Immunosuppressants）以及生物制剂（Biologics）等，许多患者仍面临治疗无效或耐药性的问题。此外，这些治疗方法通常伴有潜在的副作用，如感染、恶性肿瘤风险增加等，使得寻求更安全、高效的治疗方案成为迫切需求。

近年来，研究人员在探索溃疡性结肠炎的发病机制时，发现了白介素-23（Interleukin-23, IL-23）这一关键炎症因子在病理过程中扮演的重要角色。基于这一发现，新型靶向IL-23的治疗策略逐渐成为研究热点。其中，Guselkumab（古塞奇尤单抗）作为一种人源化IgG1单克隆抗体，能够特异性结合IL-23的p19亚基，从而抑制其炎症信号传导。Guselkumab此前已在银屑病（Psoriasis）和克罗恩病（Crohn’s Disease）的治疗中展现出良好的疗效和安全性。

在这一背景下，QUASAR III期临床试验（12月17日Lancet “Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies”），是一项大型随机双盲、安慰剂对照的多中心试验，旨在评估Guselkumab在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中的诱导与维持治疗效果。研究结果显示，Guselkumab在改善患者临床症状、内镜指标以及组织病理学评分方面均显著优于安慰剂，并展现出良好的安全性。这一发现为溃疡性结肠炎的治疗带来了新的希望，也进一步证实了IL-23抑制剂在炎症性肠病治疗中的潜力。

溃疡性结肠炎的挑战：患者为何需要新疗法？

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种复杂且难以治愈的慢性疾病，它不仅是医学界的挑战，更是患者日常生活的巨大负担。患者常常面临无法预知的症状发生，伴随腹泻、直肠出血、腹痛和疲劳等问题。这些症状不仅侵蚀了患者的身体健康，也严重限制了他们的社交活动、职业发展甚至基本的生活独立性，显著降低生活质量。

尽管现有的治疗方法在一定程度上为患者带来了希望，但也存在诸多局限性。传统疗法如糖皮质激素和免疫抑制剂因其长期使用的副作用（如感染风险、骨质疏松）而受到限制；而生物制剂（如抗肿瘤坏死因子α，TNFα抗体）和Janus激酶（JAK）抑制剂等新型疗法尽管改善了部分患者的症状，却仍然面临疗效逐渐下降、部分患者对治疗无反应的情况。此外，数据显示，近49%的患者对至少一种生物制剂或JAK抑制剂产生了不良反应或疗效不足的情况，甚至需要多次更换治疗方案。

对于溃疡性结肠炎患者而言，治疗的目标不仅是缓解症状，更是实现持久的缓解，改善内镜表现（endoscopic improvement）和组织病理学特征，从而恢复生活质量。然而，现有治疗方法在达到这些目标上仍然存在明显的“天花板效应”（ceiling effect），即疗效的上限已经无法满足患者需求。此外，患者因反复尝试不同药物而增加的心理负担和经济成本，也是不可忽视的问题。

这些挑战表明，溃疡性结肠炎的治疗领域迫切需要新的突破性疗法，以填补现有药物的空白，并为患者提供更安全、高效且长期可行的治疗选择。QUASAR研究通过对Guselkumab的评估，可能正为这些患者打开一扇新的大门。

IL-23的关键作用：从病理机制到治疗靶点

白介素-23（Interleukin-23, IL-23）是免疫系统中一种重要的细胞因子，它在溃疡性结肠炎（UC）的发病机制中扮演了不可忽视的角色。IL-23由髓系细胞（myeloid cells）分泌，其作用机制复杂而关键。作为一种多功能炎症介质，IL-23通过结合其受体（IL-23R），激活下游信号通路，包括JAK-STAT信号通路，最终导致炎症相关基因的表达上调。这一过程诱导了Th17细胞的分化和功能增强，从而加剧了肠道内的炎症反应。

研究表明，IL-23在UC患者的病变组织中显著升高，与炎症的严重程度密切相关。IL-23的持续激活不仅引发局部炎症，还导致肠道屏障功能受损和组织修复能力的下降。这种双重作用使IL-23成为UC病理生理学的核心驱动力之一。

传统疗法在缓解症状的同时，并未直接针对IL-23这一关键通路进行干预，因此未能从根本上抑制炎症进程。而IL-23的特定作用机制为新药研发提供了突破口。以Guselkumab为代表的IL-23p19亚基抑制剂正是利用这一靶点，通过特异性结合IL-23的p19亚基，有效阻断其信号通路。这种靶向治疗策略不仅减少了炎症因子的释放，还促进了肠上皮细胞的修复，有助于长期维持临床缓解。

Guselkumab的独特机制：为什么它值得期待？

Guselkumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，其设计独特且精准，能够靶向结合白介素-23（IL-23）的p19亚基，从根本上阻断IL-23信号通路。相比传统治疗，Guselkumab不仅抑制炎症反应，还在肠道屏障功能修复方面显示出显著优势。这一作用机制赋予了Guselkumab治疗溃疡性结肠炎（UC）等炎症性疾病的强大潜力。

Guselkumab的独特之处在于其“双重作用机制”。一方面，通过阻断IL-23，Guselkumab有效减少了Th17细胞分化及其下游炎症因子的释放，如IL-17和IL-22；另一方面，它还能结合CD64受体，这一受体主要分布于髓系细胞中，进一步增强了对炎症反应的控制能力。这种双重作用使Guselkumab在控制炎症和促进组织修复方面表现出色。

除了UC之外，Guselkumab在其他免疫介导疾病中的成功应用也证明了其广泛的临床价值。例如，在治疗中重度银屑病（Plaque Psoriasis）的临床研究中，Guselkumab显著提高了患者的皮损清除率，其疗效和耐受性均优于现有疗法。此外，在克罗恩病（Crohn's Disease）的试验中，Guselkumab同样表现出了良好的临床缓解率，为这一复杂疾病的治疗带来了突破。

QUASAR研究的设计亮点：如何验证Guselkumab的效果？

QUASAR研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在科学严谨地评估Guselkumab在中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中的疗效与安全性。该研究分为诱导治疗阶段和维持治疗阶段。

在诱导治疗阶段，研究纳入了701名中重度活动性UC患者，这些患者在筛选时必须符合严格的入组标准，包括修订后的Mayo评分（mMayo）为5至9分，且对传统疗法或先进生物制剂（如TNFα抑制剂或JAK抑制剂）反应不足或不耐受。患者按照3:2的比例随机分配至两组，一组接受Guselkumab（200mg，静脉注射），另一组接受安慰剂。所有患者在第0周、第4周和第8周接受治疗，研究的主要终点是第12周的临床缓解率。

进入维持治疗阶段的患者为在诱导治疗第12周达到临床应答的个体。这些患者再次随机分为三组，分别接受不同剂量的Guselkumab（200mg每4周皮下注射，或100mg每8周皮下注射）和安慰剂（用于模拟Guselkumab停药）。维持治疗的主要终点是第44周的临床缓解率，同时还评估了内镜改善、组织学缓解及无皮质类固醇治疗的临床缓解比例等次要终点。

研究采用了基于网络交互响应技术的分层随机化方法，确保患者分配的均衡性与盲法的一致性。在分层变量中，重点考虑了患者的既往治疗经验（如是否使用过生物制剂或JAK抑制剂）、区域分布及基线时是否使用皮质类固醇等因素。此外，为了维护研究的盲法，所有治疗组的患者均接受外观和剂量匹配的安慰剂或活性药物。

QUASAR研究的科学设计确保了结果的高可靠性和可重复性，为Guselkumab在溃疡性结肠炎中的疗效和安全性提供了强有力的证据。

QUASAR研究的整体设计和患者群体的分布情况（Credit: THE LANCET）

研究对象筛选与分组：

所有患者的基线修订Mayo评分（mMayo）为5到9分，这些评分用来评估溃疡性结肠炎（UC）的活动程度。临床应答基于由盲法操作的本地内镜检查医生评估的Mayo内镜亚评分。

诱导治疗阶段：

第12周对Guselkumab治疗有应答的患者（标注为*）进入随机分组阶段。在安慰剂组中，第24周对Guselkumab治疗有应答的患者被随机分组（标注为†）。第12周对安慰剂治疗有应答的患者则进入非随机分组（标注为‡）。第24周对Guselkumab治疗有应答的患者也进入非随机分组（标注为§）。

维持治疗阶段：

患者在诱导治疗结束后，根据临床应答的情况被随机分配到以下维持治疗方案：继续每4周皮下注射200mg Guselkumab。每8周皮下注射100mg Guselkumab。转为安慰剂组（模拟Guselkumab治疗终止）。

同时，对于在维持治疗第8至32周期间临床反应丧失的患者，可进行盲法剂量调整：

从安慰剂调整为每4周皮下注射200mg Guselkumab（救援治疗）。从每8周注射100mg调整为每4周注射200mg。保持每4周注射200mg，但执行“假调整”。

研究方法与评估：

图中强调了QUASAR研究的随机分组、盲法操作和患者分层策略，确保了研究的科学性和结果的可信度。患者的分组和治疗调整以维持其盲法状态，并通过详细的内镜检查和评分系统进行疗效评估。

突破性成果：Guselkumab如何改变治疗格局？

QUASAR研究的结果揭示了Guselkumab在溃疡性结肠炎（UC）治疗中的突破性疗效，无论是在诱导期还是维持期均展现出显著优势，为患者提供了更加安全和有效的治疗选择。

在诱导治疗阶段，第12周的数据显示，接受Guselkumab治疗的患者中有23%达到临床缓解（Mayo评分的症状改善标准），显著高于安慰剂组的8%（治疗差异为15%，95% CI为10-20，p<0.0001）。此外，Guselkumab组的临床应答率（62%）和内镜改善率（41%）也显著优于安慰剂组（28%和19%）。这些数据表明，Guselkumab能够快速缓解UC的主要症状，并改善肠道黏膜的炎症状况。

在维持治疗阶段，第44周的数据显示，Guselkumab在不同剂量下均表现出卓越的疗效。每4周接受200mg皮下注射的患者中，50%实现临床缓解，而每8周接受100mg皮下注射的患者中也有45%达到缓解，相比之下，安慰剂组的缓解率仅为19%。更令人印象深刻的是，内镜改善、组织学缓解及无皮质类固醇治疗的临床缓解比例等次要终点指标均显示Guselkumab显著优于安慰剂。例如，每4周注射200mg组患者的内镜改善率达到64%，而安慰剂组仅为31%。

此外，Guselkumab的疗效在生物制剂和JAK抑制剂初治患者以及既往治疗失败患者中均表现优异。这种广泛的适用性进一步凸显了Guselkumab的临床价值。

不仅是疗效：安全性如何保证患者安心？

在溃疡性结肠炎（UC）的治疗中，安全性是患者和医生关注的关键问题。QUASAR研究不仅验证了Guselkumab的卓越疗效，还深入评估了其安全性，为长期应用提供了信心。

在诱导治疗阶段，Guselkumab组与安慰剂组的不良事件总体发生率相近，分别为49%。严重不良事件的发生率更低，Guselkumab组仅为3%，而安慰剂组为7%。导致治疗中止的不良事件发生率也低于安慰剂组（2%对比4%）。这些数据显示，Guselkumab在短期使用中的安全性良好，不会显著增加患者的风险。

在维持治疗阶段，安全性表现同样令人满意。第44周的数据显示，各组间的不良事件发生率相近，且没有观察到显著的新安全信号。研究中报告最常见的不良事件包括溃疡性结肠炎复发、新冠肺炎感染以及关节痛（arthralgia），这些情况均未显著影响患者的治疗过程。更重要的是，在整个研究过程中，未观察到活动性结核、过敏性休克、血清病或显著的肝脏相关不良事件。

值得注意的是，Guselkumab的安全性不仅体现在低不良事件发生率上，还包括其副作用的可控性。例如，在使用Guselkumab的患者中，常见感染的发生率未见显著增加，恶性肿瘤等长期风险指标也未显示异常。这种优异的安全性为Guselkumab的长期使用提供了保障。

与传统治疗相比，Guselkumab显著降低了严重感染及其他高风险副作用的发生概率，为患者带来了更高的治疗信心。QUASAR研究的安全性结果表明，Guselkumab不仅能有效治疗UC，还能以其良好的耐受性为患者提供安心的治疗选择。

Guselkumab是否适用于更多患者？

尽管QUASAR研究展示了Guselkumab在溃疡性结肠炎（UC）治疗中的显著疗效和良好安全性，但也暴露了一些值得进一步研究的局限性，这为未来优化治疗方案和扩大适用人群提供了方向。

首先，QUASAR研究主要集中于中重度活动性UC患者，这一人群往往已经对其他疗法反应不足或不耐受。虽然研究显示Guselkumab在这些患者中具有显著疗效，但对于轻度UC患者或疾病早期干预的效果尚未明确。此外，由于研究的入组标准限制，某些具有合并症的患者群体（如严重感染或活动性癌症患者）未被纳入，因此Guselkumab在这些特殊人群中的安全性和疗效还需进一步验证。

其次，尽管QUASAR研究设计严谨，但其观察周期仍以短期疗效为主（诱导期12周，维持期44周），未能完全回答Guselkumab的长期安全性问题，特别是在长期使用是否会引发罕见不良事件方面仍有待观察。

此外，不同剂量方案之间的疗效差异也值得进一步探索。研究显示，每4周皮下注射200mg与每8周注射100mg的疗效接近，但患者的依从性和经济负担可能受频率影响。未来研究可进一步探讨更灵活的给药方案，以平衡疗效、安全性和患者需求。

Guselkumab在QUASAR研究中的成功为进一步优化治疗方案提供了基础。未来方向包括探索其在轻度UC患者中的潜力，研究其在其他免疫介导疾病中的应用，以及验证联合治疗的可能性（如与其他生物制剂或小分子药物联合）。此外，基于精准医学的发展，研究如何根据患者的基因型或疾病特征个性化调整Guselkumab的治疗策略也将是重要方向。

重新定义溃疡性结肠炎治疗的可能性

Guselkumab的问世标志着溃疡性结肠炎（UC）治疗领域的一个重大里程碑。在QUASAR研究中，这一靶向IL-23的创新药物通过显著的临床疗效和优异的安全性，为患者提供了突破性的治疗选择。从诱导到维持治疗，Guselkumab不仅在快速缓解UC症状方面表现出色，更在长期控制病情、改善内镜和组织学指标方面展现了持久的优势。

通过精准阻断IL-23信号通路，Guselkumab克服了许多传统疗法的局限性。研究数据显示，与安慰剂相比，Guselkumab组的患者在临床缓解、内镜改善和组织学缓解等核心指标上均显著占优。这种疗效不仅适用于既往治疗失败的患者，还在初治人群中同样显示出良好的反应率。这表明，Guselkumab能够填补现有治疗手段的空白，为更多患者带来希望。

此外，Guselkumab良好的安全性大幅降低了患者在长期治疗中的风险。与传统药物相比，它未显著增加感染、恶性肿瘤等重大不良事件的发生率，使得患者在疗效与安全性之间实现了更好的平衡。

然而，Guselkumab的意义不仅限于UC的治疗。在免疫介导疾病的研究中，它为靶向IL-23的疗法提供了宝贵的经验。未来的研究可以进一步优化其剂量和给药频率，探索其在轻度UC患者和合并症患者中的适用性，并验证其在其他炎症性疾病中的潜在作用。

总的来说，Guselkumab不仅重新定义了UC治疗的可能性，更为炎症性疾病的靶向治疗树立了新标杆。随着更多研究的开展，这一药物有望为患者带来更加全面和个性化的治疗选择，推动炎症性疾病治疗进入新的时代。

参考文献

Rubin DT, Allegretti JR, Panés J, Shipitofsky N, Yarandi SS, Huang KG, Germinaro M, Wilson R, Zhang H, Johanns J, Feagan BG, Hisamatsu T, Lichtenstein GR, Bressler B, Peyrin-Biroulet L, Sands BE, Dignass A; QUASAR Study Group. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies. Lancet. 2024 Dec 17:S0140-6736(24)01927-5. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01927-5. Epub ahead of print. PMID: 39706209.

责编|探索君

查看原图 86K