Cell Metab丨铁死亡传，脂消瘦影，身轻如燕！浙江大学王福俤团队揭示缓解肥胖新机制

脑声常谈

2024-12-30 10:11发布于上海科普领域创作者

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铁死亡是一种铁依赖性且亲脂性的细胞死亡形式。然而，铁死亡在脂肪组织功能与活性中发挥何种作用仍不明确。

基于此，2024年12月26日浙江大学王福俤研究员及其研究团队在Cell Metabolism杂志发表了“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”揭示了脂肪细胞衍生的铁死亡信号传导可缓解肥胖。

作者发现肥胖个体与小鼠的脂肪组织中铁死亡特征信号较弱。进一步发现，用非致死剂量的铁死亡激动剂激活铁死亡信号，能显著减少原代脂肪细胞以及高脂饮食（HFD）喂养小鼠体内的脂质积累。脂肪细胞特异性过表达酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acsl4）或敲除铁蛋白重链（Fth），可通过激活铁死亡信号，使小鼠免受高脂饮食诱导的脂肪扩张和代谢紊乱的影响。从机制上来说，作者发现5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活铁死亡信号，导致缺氧诱导因子-1α（HIF1α）降解，从而解除对由c-Myc-过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1β（Pgc1β）通路调控的产热程序的抑制。研究结果表明，激活脂肪组织中的铁死亡信号可能有助于预防和治疗肥胖及其相关代谢紊乱。

图一肥胖状态下脂肪组织的铁死亡特征减弱

为了探究脂肪细胞中的铁死亡是否在人类肥胖及代谢紊乱中发挥作用，作者首先对一个公开可用的RNA测序数据集进行了分析。发现与代谢健康且体型消瘦（MHL）个体的腹部皮下脂肪组织相比，在代谢不健康的肥胖（MUO）个体的腹部皮下脂肪组织中，铁死亡通路以及调控铁死亡/铁死亡敏感性的基因簇存在差异表达，这些基因簇包括前列腺素合成与调控相关基因、脂肪酸生物合成相关基因以及氧化损伤反应相关基因。例如，与MHL组相比，MUO组中典型的抗铁死亡基因，如SLC7A11（编码胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白xCT）、FTH和FTL表达上调，而GPX4表达下调。然而，典型的促铁死亡基因ACSL4在两组间并无差异，而MUO组中ACSL1表达下调，ACSL6表达上调，与MHL组形成对比。作者鉴定出42个基因为肥胖/疾病相关的铁死亡基因，这些基因在多种通路中显著富集，包括对营养/饥饿/应激的反应、白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13信号通路，以及HIF1α信号通路/缺氧相关通路，这表明在肥胖过程中，来自营养/氧气限制或炎症的应激反应与铁死亡通路密切相关。确定了肥胖中的铁死亡通路与潜在相互作用介质（如炎症、缺氧等）之间的联系后，通过测量脂质过氧化标志物，证实了肥胖人群的脂肪组织以及肥胖小鼠模型（饮食诱导的肥胖）中脂肪组织存在铁死亡现象。脂质过氧化的特征是积累一系列源自脂质过氧化物（LOOHs）的复杂醛类物质，其中丙二醛和4-羟基壬烯醛含量最为丰富，常被用作铁死亡的标志物。与体型消瘦的对照组相比，肥胖个体腹部脂肪组织中脂质过氧化副产物4-HNE和MDA的水平显著降低。同样，与喂食正常饲料（NCD）的小鼠相比，高脂饮食喂养的小鼠附睾白色脂肪组织、腹股沟白色脂肪组织和棕色脂肪组织中4-HNE和MDA的染色水平显著降低。与NCD喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠腓肠肌中的这些铁死亡特征无显著变化。与体型消瘦个体相比，肥胖个体腹部脂肪组织中FTH蛋白水平更高，而ACSL4蛋白水平更低。同样，与NCD喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠eWAT中Fth和Ftl蛋白水平更高，而Gpx4、Slc7a11和Acsl4蛋白水平显著更低。综上所述，这些发现表明脂肪组织中的铁死亡通路与肥胖呈负相关，并且可能参与肥胖的发展过程。

图二脂肪细胞中Acsl4的过表达可改善高脂饮食诱导的肥胖

既然已经证实通过药物诱导的铁死亡信号能够缓解脂肪组织扩张并改善肥胖中的代谢状态，作者接着探究对铁死亡通路进行基因调控，是否也有类似效果。为此，对控制铁死亡的经典通路中的两个关键基因进行了基因调控，这两个基因分别涉及脂质过氧化和铁代谢。喂食正常饮食的Acsl4OE小鼠与喂食NCD的对照小鼠相比，体重增加量没有变化；而喂食高脂饮食的Acsl4OE小鼠与喂食HFD的对照小鼠相比，体重增加量更低。观察发现，喂食HFD的Acsl4OE小鼠的腹股沟白色脂肪组织指数和脂肪细胞大小，相较于喂食HFD的对照小鼠更低。虽然发现喂食HFD的Acsl4OE小鼠的eWAT中4-HNE染色水平较低，但iWAT与对照小鼠相比没有差异。与喂食HFD的对照小鼠相比，喂食HFD的Acsl4OE小鼠的iWAT和eWAT中丙二醛（MDA）含量更高，即Acsl4在其他组织中促进铁死亡。作者进行了脂质组学分析，以解析喂食HFD的Acsl4OE小鼠与对照小鼠iWAT中的脂质谱。发现与对照小鼠相比，喂食HFD的Acsl4OE小鼠的iWAT中游离的20:5以及含有20:5的磷脂酰乙醇胺（PE）更为丰富。更重要的是，与对照小鼠相比，观察到喂食HFD的Acsl4OE小鼠的iWAT中Hif1α蛋白水平降低，但eWAT中没有变化，这进一步证明铁死亡信号抑制Hif1α以控制肥胖期间脂肪组织扩张。脂肪组织中Acsl4的过表达不会导致显著的铁死亡细胞死亡，而是特异性地增强了铁死亡信号。

图三铁蛋白重链缺失增强白色脂肪细胞产热作用

研究脂肪细胞来源的铁死亡信号改善肥胖的机制，发现脂肪细胞中的Fth不影响其与巨噬细胞的相互作用。HFD喂养的Fth敲除（FthKO）小鼠比对照小鼠有更高的耗氧率和能量消耗，在药物刺激或冷暴露下体温调节能力更强，表明Fth抑制脂肪细胞适应性产热。铁死亡信号通过降低Hif1a水平促进c-Myc表达，进而恢复Pgc1β表达，激活脂肪产热；Hif1a可能是限制米色脂肪细胞产热程序的关键因素，且铁死亡信号可能通过靶向Hif1a-c-Myc-Pgc1β途径调节全身能量代谢。5(S),15(S)-DiHETE可增加iWAT中脂肪细胞的Pgc1β和Ucp1蛋白水平，支持铁死亡信号增强产热。肥胖个体腹部脂肪组织中ALOX5、PHD2、PGC1β和c-MYC的蛋白水平低于消瘦对照者，暗示人类肥胖中HIF1信号-产热轴与铁死亡信号之间存在未被充分认识的联系，表明脂肪组织中铁死亡信号的激活可促进脂肪细胞产热，抵御饮食诱导的肥胖。

图四全文摘要图示

在肥胖的人类脂肪组织中，铁死亡相关的基因表达和代谢特征较低。在脂肪细胞中，长链脂肪酸合成酶4的过表达或铁蛋白重链的敲除可以激活铁死亡信号通路，从而减少脂肪积累，达到减轻肥胖的效果。铁死亡信号通路在脂肪细胞中通过激活缺氧诱导因子1a、c-MYC和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1β这一信号轴来减少脂质沉积。

总结

这篇文章主要研究脂肪细胞铁死亡信号与肥胖的关系，肥胖人类和小鼠脂肪组织的铁死亡特征受损，脂肪细胞的铁死亡信号通过限制HIF1a可利用性，经c -Myc-Pgc1β轴减少脂质堆积、增加产热，因此靶向该通路有望防治肥胖及代谢紊乱。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.11.010

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