超100项临床试验进行中 干细胞疗法面临重大转折点！

哈佛大学医学院院长乔治·戴利曾指出，21世纪就是细胞治疗的时代。

细胞治疗大体可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两大类。作为第三次医学革命的核心技术之一，干细胞技术是当前生物医药领域最热门的赛道之一。据统计，目前全球已有大约11款干细胞新药获批上市，且还在广泛开展多项临床研究。

12月18日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了首款间充质干细胞药品用于治疗儿科患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。

中国的首款间充质干细胞药品也在加速上市的过程中，艾米迈托赛注射液已获国家药品监督管理局（NMPA）新药上市申请的正式受理，并纳入优先审评品种。而获得优先审评审批的药物上市注册申请的审评时限会由常规程序的200日缩短至130日，获批速度显著提升。

目前，官方信息显示，项目已经通过各个专业审评，处于审评决策状态，是直接获批上市还是发补、退审，就看临门一脚，按照日期来算，如果一切顺利，极有可能在12月31日前完成审评。

近日，英国科学顶刊《自然》(Nature)发布了一篇专栏文章《干细胞进入临床：癌症、糖尿病和帕金森病的治疗可能很快就会实现》，作者从一名帕金森病患者安德鲁·卡西 (Andrew Cassy) 的视角切入，详细介绍了干细胞疗法应用于帕金森病、眼部疾病、心脏疾病、糖尿病等多种难治性疾病的治疗潜力和临床进展。

未来5-10年内

干细胞有望真正治疗疾病

2024年，他参加了一项「激进」的临床试验（注：主要是指IIT，研究者申请发起的临床研究）。2024年10月，瑞典隆德斯科纳大学医院的外科医生将来自人类胚胎干细胞 (ES) 的神经元植入安德鲁的脑部，希望这些神经元最终能替代他脑部已经受损的部分组织。

这是目前正在开展的 100 多项临床试验之一，这100多项临床试验旨在探索干细胞替代或补充受损组织以治疗癌症、糖尿病、癫痫、心力衰竭、眼部疾病等的潜力。这与许多不正规诊所兜售的未获批干细胞疗法不同，后者无法转化为新的功能性组织。

这 100 多项临床试验规模都很小，主要关注安全性。此外，仍然存在重大挑战，包括如何确定哪些细胞类型更适合的疾病场景，以及如何避免使用免疫抑制药物。免疫抑制类药物虽然可以阻止机体排斥输入的细胞，但随之会增加感染风险。

这一系列临床研究标志着干细胞疗法的转折点。回望过去，经过数十年的深入研究，干细胞的安全性和组织再生潜力现在正受到广泛测试，但是这些研究有时引发伦理和政治争议。缅因州巴尔港杰克逊实验室的干细胞专家马丁·佩拉（Martin Pera）指出，「从我们第一次学会在烧瓶中培养人类干细胞到现在只有 26 年，但是干细胞领域的进展速度非常惊人。」

部分研究人员预计一些干细胞疗法将很快进入临床阶段，可能在未来5年到10年内实现治疗某些疾病。

种子细胞来源至关重要

替换退化的多巴胺能神经元的想法由来已久。在发育过程中，具有分化成多种细胞类型潜能的多能性胚胎干细胞能分化成大脑、心脏、肺等部位的特定细胞。因此，理论上讲，移植干细胞可以修复任何受损组织。

事实上，帕金森病已经验证了这一理论。1987 年，瑞典的科学家们首次进行了此类细胞移植，移植的是终止妊娠胎儿正在发育大脑中的神经元，这是当时未成熟或前体神经细胞的唯一来源。自那时起，已有 400 多名帕金森病患者接受了此类移植，但效果不一。许多人完全没有看到任何效果，或者出现了严重的副作用；不过，也有一些患者的病情得到了很大改善，不再需要服用多巴胺能药物。

图|试验受试者的脑部 MRI 扫描可用于规划将细胞递送到不同部位（来源：Åsa Sjöström 为《自然》杂志拍摄）

英国剑桥大学神经学家罗杰·巴克（Roger Barker ）表示，「总体而言，研究表明这种方法是有效的，甚至有望带来变革。不过，我们需要更可靠的种子细胞。」

由于胎儿脑组织无法标准化，可能注定会发育成错误细胞的前体细胞污染。除此之外，有些人出于伦理或宗教原因反对使用这种材料。无论如何，罗杰认为，往往很难找到合适的种子细胞进行细胞移植手术。

当人们能够从更可控的来源获取特化细胞时，再生干细胞疗法的前景得到了改善，特别是人类胚胎干细胞和后来的诱导性多能干细胞（iPSC）。诱导性多能干细胞是通过对成体细胞进行重新编程使其恢复到未成熟状态的多能干细胞。如今，已可以标准化生产大量特定细胞，其质量和纯度足以用于临床。

哥本哈根大学的干细胞研究员 Agnete Kirkeby （阿格奈泰·基克比）和她的同事调查了全球再生干细胞临床试验的现状，截至 2024 年 12 月，已确定了 116 项获批准或已完成针对一系列疾病的试验。其中约一半试验使用人类 ES 细胞作为种子，其他研究使用 iPSC治疗不同的疾病。其中 12 项试验尝试使用来自干细胞产生的多巴胺能神经细胞治疗帕金森病。

正在攻克帕金森病和癫痫

未出现明显副作用

与心脏、胰腺和肾脏等其他器官相比，脑已被证明是最适合用干细胞治疗的器官之一。其中一个优势在于，大脑在很大程度上不受人体免疫系统的影响。参与帕金森病试验的受试者只需接受一年的免疫抑制剂治疗，以弥补血脑屏障在手术后愈合的时期。而其他器官试验的参与者通常需要终生接受药物治疗。

图|瑞典隆德大学马林·帕尔马（Malin Parmar）的实验室开发出了基于干细胞衍生的替代细胞，该疗法旨在为帕金森病患者替换受损组织，目前正在进行相关试验（来源：Åsa Sjöström 为《自然》杂志拍摄）

大脑也很灵活。A9 细胞通常位于黑质中，并向前脑的壳核投射，并释放多巴胺。但神经外科医生经常将前体细胞直接置于壳核中，因为这样更容易通过手术实现。罗杰说，大脑适应胎儿组织和移植到“错误”部位细胞的能力「非常聪明」。

他还指出，同样引人注目的是一项关于癫痫的研究，其中来自人类胚胎干细胞的移植细胞整合到大脑中正确的神经回路中。在旧金山生物技术公司 Neurona Therapeutics 开展的临床试验中，外科医生将一种名为中间神经元的未成熟脑细胞移植到十名患有无法用药物控制癫痫症患者的大脑中。在接受这种治疗之前，受试者的癫痫发作非常频繁且令人虚弱，以至于他们无法独立生活。

图 |移植了干细胞分化细胞的大鼠大脑被放在冰上并切成薄片，以备分析。在一项针对帕金森病患者的临床试验获得批准之前，这些细胞在大鼠身上进行了测试（来源：Åsa Sjöström 为《自然》杂志拍摄）

移植一年后，前两名受试者的严重癫痫发作频率几乎降至零，这一效果已维持两年。其他大多数受试者的癫痫发作频率也明显减少。该公司报告称，没有出现明显的副作用，也没有出现认知损害。去年 6 月，美国食品药品监督管理局授予该疗法快速通道资格，以加快获得监管部门批准的程序。

「尽管手术在全国各地的不同地点进行，但患者的结果却惊人地相似，这非常可靠。」加州大学旧金山分校神经病学教授兼Neurona Therapeutics 的联合创始人 Arnold Kriegstein 说道。

此外，需要注意的是，和大脑一样，眼睛有独立的免疫系统，几乎不受人体免疫系统的影响。阿格奈泰·基克比和她的同事确定了 29 项针对眼部疾病的临床试验，尤其是针对老年性黄斑变性的临床试验。

很多器官没有相同的免疫特权，而这正是没有相同的免疫特权，包括心力衰竭以及 1 型糖尿病，后者是由胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞被破坏引起的。

不止于脑和眼睛

可用于糖尿病、心力衰竭、肾脏移植和癌症

2014 年，哈佛大学干细胞生物学家 Douglas Melton（道格拉斯·梅尔顿）和他的同事从人类 ES 细胞系中开发出了第一个功能性胰岛细胞。现在，他在 Vertex 领导一项针对患有严重糖尿病人群的试验，通过类似方法生成专有胰岛细胞。

这些细胞无论被递送在身体的哪个部位，都能发挥作用，在这个例子中是肝脏。据该公司称，在 12 名接受全剂量治疗的受试者中，有 9 名不再需要注射胰岛素，另外两名参与者能够减少剂量。

「我很开心，也很惊讶，没想到它的效果这么好，尤其是看到这种干细胞治疗对患者具有应用潜力。」道格拉斯·梅尔顿说，他在 20 世纪 90 年代进入这个领域，当时他的儿子被诊断出患有 1 型糖尿病。

接下来是心脏，这一直是再生医学的头疼问题。心脏是由不同类型的细胞组成的庞大而复杂的泵，任何损伤都必须原地修复。2002年，荷兰莱顿大学的干细胞科学家Christine Mummery（克里斯蒂娜·马默里）是首批利用人类胚胎干细胞生成跳动的心肌细胞的科学家之一。但她很快意识到将其应用于临床非常困难，尤其是当她在移植手术中看到被切除的带有严重伤疤且充满脂肪的心脏时。

「我想我们短期内无法解决这个问题，」克里斯蒂娜·马默里说，于是她将研究方向改为疾病建模。「但全球约有6400万人患有心力衰竭，我很尊重那些没有放弃的科学家。」

洛杉矶南加州大学凯克医学院的干细胞生物学家Chuck Murry（查克·默里）就是其中之一。在该领域工作近 30 年后，他希望明年开始一项临床试验，以测试将由 iPSC产生的未成熟心肌细胞注射到中度心力衰竭患者心脏的安全性和可行性。科学家们希望注射的细胞能够分化为使心脏再生的细胞并提供心脏跳动的动力。

他指出，这几十年来，他们经历了一些「令人紧张的时刻」，当时他们觉得这种方法可能根本行不通。此外，一些心脏干细胞研究的可靠性也受到了质疑，这些丑闻可能「让我们倒退了五年」。

肾脏的移植难度更大。哥本哈根大学国际干细胞研究中心诺和诺德基金会干细胞医学中心 (reNEW) 首席执行官梅丽莎·利特尔 (Melissa Little) 表示，由于肾脏内部结构复杂，移植难度「甚至比移植心脏还要大」。

克服这一挑战需要干细胞生物学家和工程师之间的合作，而这一领域的交叉点「仍然相当原始」。然而，肾脏的医疗需求巨大。仅在美国，就有超过 10 万人在等待移植，但只有四分之一的人能接受移植。

在临床研究中一个特别快速发展的领域是利用多能干细胞产生的免疫细胞用于治疗癌症。23 项试验正在测试基于多能干细胞分化的 T 细胞或自然杀伤细胞治疗一系列癌症的潜力，这种方法可能比当今的基于细胞的免疫疗法更快、更便宜。中期报告表明，这些治疗方法安全且可以耐受，在某些情况下非常有效，一些参与者实现了完全缓解

如何选择更合适的「种子细胞」？

人类 ESC或 iPSC是否是更好的细胞治疗来源，这还是一个悬而未决的问题。耶路撒冷希伯来大学的干细胞生物学家 Benjamin Reubinoff（本杰明·鲁宾诺夫）表示：「从功能角度来看，两者没有明显区别。」

尽管利用人类胚胎存在政治争议，但早期试验仍使用人类 ESC来源，因为当时还没有 iPSC来源，而这种方法于 2006 年首次开发。许多科学家仍然更喜欢人类 ESC，因为它们是调节基因最少的多能细胞类型；而重新编程成体细胞理论上可能会将促癌突变引入基因组。「一旦你选择使用 iPSC，你就为患者增加了额外的风险。」阿格奈泰·基克比说。

但许多科学家认为癌症风险更多的是假设而非现实。在移植之前，重新编程细胞的基因组会接受突变的检查，而且在动物或人类重新编程细胞研究中尚未发现任何癌症病例。

近期大多数研究都使用了 iPSC细胞作为种子细胞，部分原因是一些国家对人类胚胎的伦理敏感性仍然很高。美国担心政治环境可能会突然转向反对使用源自这种来源的治疗细胞。

「政策很重要，」查克·默里说，他认为利用废弃的胚胎帮助活人比扔掉它们更符合伦理道德。但当他 8 月从西雅图华盛顿大学转到凯克医学院时，他转向使用源自 iPSC的细胞。「既然我们有了这个重新开始的机会，我为什么要继续打这场胚胎干细胞之战？」

另一方面，防止移植细胞排斥仍然是一个紧迫的问题。由 iPSC或人类 ESC创建的现成通用细胞系可以随时方便使用，但需要免疫抑制疗法。使用根据患者自身重编程的皮肤或血细胞定制的细胞可以避免这种需要，但生产这样的细胞非常昂贵，而且需要数周时间。

不过，可能还有其他方法可以避免使用免疫抑制剂。一种方法是通过基因编辑使细胞对免疫系统不那么明显；另一种方法是物理方法保护细胞。例如，糖尿病研究人员正试图将胰岛细胞包裹在由生物相容性、半透性材料制成的胶囊中。

随着这些疗法的进展，科学家们正在努力扩大其细胞库。例如，产生多巴胺的 A9 神经元并不是帕金森病所有症状的罪魁祸首，这些症状包括与使用乙酰胆碱作为神经递质的神经元退化有关的认知能力下降。科学家们已经开始测试这种干细胞衍生的神经元。

评估干细胞对再生医学的真正价值需要时间。不过，安德鲁很高兴能参与其中。「这还是一项临床研究，我们不知道结果会怎样，但我满怀信心地走进手术室，毫无顾忌。」