饶慧瑛教授：代谢相关脂肪性肝炎新药研发前景及挑战

国际肝病

2024-12-29 19:43发布于北京

编者按

全球范围内，心-肾-代谢性疾病的流行趋势日益严峻，尤其是肥胖以及与之紧密相关的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH），其患病率正不断攀升。这一现状迫切需要我们强化并优化对当前疾病的管理策略。近年来，针对肥胖与MASH的科学研究取得了显著进展，药物研发领域更是成为热点，引起了学界的广泛关注。然而，这一过程中也伴随着诸多挑战与困境。为此，我们有幸邀请到北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛教授，就MASH新药研发的未来展望与当前面临的难题进行了深入剖析与阐述。

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具有潜力的治疗靶点及其作用机制

在肥胖治疗药物中，肠道激素靶点具有广阔前景。基于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的单靶点/多靶点药物是当下减重的“新星”。

减重药物主要包括GLP-1R激动剂及其类似物、GLP-1R/GIPR单分子双激动剂、GLP-1R/GCGR双激动剂和GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂。其作用机制为降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应，从而发挥减重作用减重药物在超重或肥胖人群中的减重疗效[1]。

肥胖相关的GLP-1分泌降低是影响MAFLD的重要途径，减重可从代谢异常源头上改善包括MAFLD/MASH在内的多种疾病，体重减幅越大，肥胖相关并发症的改善程度越大，且总体健康也会随之改善。但单纯的体重降低可能不足以完全逆转肝纤维化尤其是进展期肝纤维化[2]，因此仍需更多针对性治疗药物。

目前，针对MASH的药物研发方兴未艾，聚焦在改善代谢、抗炎和抗纤维化等多个维度（图1）。研究显示最初开发用于2型糖尿病（T2DM）等改善代谢异常的药物或可对MASH同样有益[3]。例如：

  • 调节脂质代谢、抗炎、改善胰岛素敏感性等作用的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂（吡格列酮、西格列他钠）；

  • 以GLP-1R为基础的双靶点激动剂（替尔泊肽：GLP-1R/GIPR双激动剂，已获批用于T2DM与体重管理，目前在进行治疗MASH的临床试验；Survodutide：GLP-1R/GCGR双激动剂，除与GLP-1R相关的血糖控制、降低食欲等作用外，激活GCGR可增加能量消耗、降低肝脏脂肪含量、改善肝纤维化等潜在获益。目前在进行治疗肥胖和MASH的临床试验）；

  • 胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1R激动剂，利拉鲁肽和司美格鲁肽均获批用于治疗T2DM和体重管理，临床试验表明这两种药物治疗MASH均有显著获益）；

  • 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，已获批用于T2DM、HF及CKD管理，可降低肝脏脂肪百分比，预计可能在MASH治疗中会有潜在获益）。

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图1. MASH的靶向治疗通路

针对MASH的新药研发进展

目前，有多项MASH药物的临床研究正在进行（图2）。部分在研药物的临床研究已显示出MASH改善/缓解，肝纤维化改善/逆转等诸多维度的临床获益潜力。

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图2. 全球进行的MASH药物研究概览

GLP-1R激动剂

GLP-1R激动剂对肝脏的影响涉及多种路径，其激活中枢神经系统（CNS）中的下丘脑和后脑GLP-1R+神经元，导致食物摄入量减少和随后的体重减轻，从而有助于减少肝脏脂肪；GLP-1R激动剂通过GLP-1R+胰岛β细胞增强胰岛素分泌，导致脂肪组织营养吸收增加。脂肪组织中的胰岛素信号传导提供了一个缓冲区，使葡萄糖和脂肪酸储存在脂肪组织而不是肝脏中，从而减少肝脏脂肪水平[4]。III期研究的中期分析[5]显示：司美格鲁肽治疗后MASH缓解且肝纤维化无恶化，肝纤维化改善且MASH无恶化的比例。

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图2. GLP-1R激动剂对肝脏的影响

GLP-1R/GIPR双激动剂

II期SYNERGY-NASH研究[6]显示：替尔泊肽治疗后MASH缓解且肝纤维化无恶化，肝纤维化改善且MASH无恶化的比例。

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图3. GLP-1R/GIPR双激动剂对肝脏的间接影响

GLP-1R/GCGR双激动剂

Survodutide在治疗MASH且伴肝纤维化患者的Ⅱ期临床研究结果[7]显示，高达81.8%的受试者（计划治疗，具有配对活检数据的F1-F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗后，实现MASH改善且肝纤维化未恶化；高达64.5%的受试者（实际治疗，具有配对活检数据的F2-F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗后，实现肝纤维化改善且MASH未恶化。

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图4. GLP-1R/GCGR双激动剂对肝脏的直接及间接影响

甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂

THRβ主要机制包括增强HDL的吸收、降低血液LDL水平、抑制甘油三酯合成、促进肝脏中的脂质自噬、增强线粒体功能和脂肪酸β-氧化。Resmetirom凭借III期MAESTRO-NASH研究[8]，成为首个FDA附条件批准药物，为MASH针对性治疗带来曙光。

ALG-055009是一种潜在的同类最佳THR-β激动剂，用于治疗MASH。2024年美国肝病学会年会（AASLD2024）上公布的IIa期HERALD研究的最新顶线数据显示，该药物具有良好的耐受性，每天一次低剂量口服后，MRI-PDFF测量的肝脏脂肪显著减少。与安慰剂组相比，中位相对减少幅度最高可达46%。高达70%的患者肝脂肪减少≥30%。

VK2809是一款新型、口服、肝脏选择性THR-β激动剂，AASLD2024报告了VOYAGE研究的最后52周数据，表明VK2809成功实现了试验的主要和次要终点，突出表现为强劲的肝脏脂肪减少与组织学肝纤维化改善：VK2809 组患者NASH消退范围最高至75%，肝纤维化程度最高改善50%，具有同类最佳的治疗潜力，同时表现出良好的耐受性和安全性。

成纤维细胞生长因子-21（FGF21）类似物

FGF21类似物主要作用机制包括减少纤维化、改善肝脂肪变性、调节多种细胞和组织的功能、抑制肝星状细胞（HSCs）的分化。IIb期HARMONY研究[9]表明：Efruxifermin治疗后MASH缓解且纤维化无恶化，肝纤维化改善且MASH无恶化的比例。在接受Efruxifermin28 mg和50 mg治疗的MASH伴F2-F3期肝纤维化患者中，第24周时观察到的抗纤维化作用持续、扩大和加深至第96周，并且在各亚组中一致。肝损伤和纤维化的无创标志物以及代谢健康指标证实了组织病理学的改善。

PPAR泛激动剂

PPAR泛激动剂作用机制主要包括调节脂质代谢、促进抗炎因子表达、减缓肝纤维化发展、改善胰岛素敏感性、增强抗氧化作用。II期研究[10]显示：Lanifibranor治疗后MASH缓解且纤维化未恶化、肝纤维化改善且MASH未恶化的比例显著升高。

整体上，MASH缓解/改善且纤维化无恶化、肝纤维化改善且MASH无恶化均取得重大进展。

NASH新药研发进程中的阻碍

筛选失败

NASH新药筛选的失败率高达80%～90%以上。

肝活检

  • 肝活检仍然是NASH注册临床试验中必需的筛选和终点评估手段，但存在显著的局限性：

  • 肝活检为有创检查，有一定的并发症风险；

  • 可及性问题：并非所有的临床中心都可以进行肝活检；

  • 由于肝穿仅获取1/50000的肝组织，因此肝脏病理变化分布的不均匀性，可能导致取样带来的误差；

  • 病理读片存在较高的异质性，包括同一名病理学家重复读片结果的异质性（intra-reader）和不同病理学家读片结果之间的异质性（inter-reader）；

  • 疾病是一个动态进展的过程，而活检仅在某个时间点取得横断面结果，无法频繁重复进行；

  • 重复肝活检是最影响NASH患者参与临床试验的因素。

疾病异质性

  • 无NASH表型

  • NASH活动度无理想标志物

  • 非侵入性检查与病理结果存在不一致性：MRI-PDFF是IIa期研究中常用的疗效指标；MRI-PDFF检测的肝脂肪含量降低≥30%通常被认为和组织学改善相关，但当具体到个体层面，即使在肝脂肪含量下降超过70%的患者中，也仅有不到50%的患者得到了病理组织学上的NASH缓解。

不稳定的安慰剂效应

在以病理组织学改变为评估终点的试验中，“纤维化改善≥1级且NASH无恶化”这一特定终点的达成率，在不同试验的安慰剂组之间存在显著差异，某些试验中该比例甚至超过了30%。

小结

目前，我国尚未批准任何针对NASH的治疗药物，而美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Resmetirom用于治疗该病。此外，还有其他多种具有潜力的NASH治疗药物正处于后期研发阶段，包括GLP-1R激动剂、PPAR-α/γ/δ泛激动剂、FGF21以及GCGRA等。然而，这些药物的研发面临挑战，如受试者筛选成功率低，以及NASH缓解率和纤维化改善率相对较低。因此，这些药物对于改善NASH患者硬终点（如心血管事件、恶性肿瘤和肝病并发症）的获益情况，仍需进一步研究和验证。

参考文献：

[1] Pi-Sunyer X, et al. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11-22.

[2] Lasailly et al. Gastroenterology 2020;159:1290.

[3] Ciardullo S, et al. Gastroenterol Rep (Oxf). 2024 Apr 26;12：goae029.

[4] Yabut JM, et al. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.

[5] Newsome PN, et al. Presented at The Liver Meeting®, American Association for the Study of Liver Diseases 2024, Nov 19, 2024

[6] Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):299-310.

[7] Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):311-319.

[8] Harrison SA, et al. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509.

[9] 2024EASL. Efruxifermin significantly reduced liverfibrosis in MASH patients with F2-F3fibrosis, with sustained improvement inliver injury and resolution ofsteatohepatitis over 96 weeks(HARMONY phase 2b study)

[10] Francque SM, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1547-1558.

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