新型药物
2019年11月2日，中国药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）用于轻度至中度阿尔茨海默病的治疗。该药是我国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，被假设通过抑制肠道菌群失调引发的神经炎症和破坏Aβ原纤维的形成来抵消AD。该药常见的不良反应包括心律失常、口干、血尿、转氨酶升高、胆红素升高等。
靶向Aβ的单克隆抗体药物方兴未艾，包括Aducanumab(阿杜那单抗)、Lecanemab（伦卡奈单抗）、Donanemab（多奈单抗）等。阿杜那单抗在2021年获得了有争议的FDA加速批准，是自2003年以来首个获批适用于阿尔茨海默病的新型疗法治疗药物。它是一种高亲和力、靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能够选择性地与AD患者大脑中沉积的Aβ特异性结合，通过激活体内免疫系统，清除脑组织中沉积的Aβ，从而可能延缓患者的认知功能衰退和临床症状。该药可能引起淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括脑水肿和脑微出血等。头痛是常见的不良反应，此外还可能引起恶心，呕吐，皮肤瘙痒、红肿、疼痛等不良反应。
伦卡奈单抗与可溶性Aβ聚集体的结合比阿杜那单抗强，是靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法。2023年1月6日，乐意保（仑卡奈单抗的商品名）在美国获得了政府的快速批准，2024年1月9日 ，乐意保也在中国获批上市，2024年5月，首批“仑卡奈单抗”抵达上海浦东国际机场，为患者造福。3期临床研究结果表明，与安慰剂相比，患者使用仑卡奈单抗治疗18个月后，其认知和记忆功能下降的速度减慢了27%，并且在治疗6个月时，用药组和对照组就出现了统计学显著差异。
该药最常见的不良反应是输液相关反应，其中可能包括短暂的症状，例如潮红、发冷、发烧、皮疹和身体疼痛，大多数为轻度至中度。该药的另一个潜在的副作用是ARIA，伴有水肿或脑部液体形成，发生在12.6%的试验参与者中，不过与其他类似药物（如阿杜那单抗）的已发表试验数据相比，这种副作用的发生率要低得多，仅约1/3。事实上，仑卡奈单抗只能用于患有轻度认知障碍的人群。目前认为，阿尔茨海默病早期患者使用仑卡奈单抗，可以减缓疾病进展，每两周静脉注射一次，用药剂量随患者体重的不同而不同，在第5次、第7次和第14次静脉输液之前进行脑MRI检查，以便医生能够监测患者是否发生了脑肿胀或脑出血的迹象。
多奈单抗的商品名为Kisunla，于2024年7月2日获FDA批准，用于治疗患有早期症状性阿尔茨海默病患者，有助于减缓记忆力、思维和日常功能的下降。在 TRAILBLAZER-ALZ 2 临床试验中，在使用多奈单抗治疗76周时显著减缓了阿尔茨海默病的进展，达到20% 以上。Kisunla每月一次静脉输注，最常见的副作用同样是ARIA和头痛，表现为大脑区域的暂时性肿胀，但通常会随着时间的推移而消退，虽有可能伴有大脑内部或表面的小出血点，但很少发生严重和危及生命的事件。该药也存在输液相关反应的风险，症状包括流感样症状、恶心、呕吐和血压变化以及超敏反应等。与仑卡奈单抗不同，一旦使用多奈单抗从大脑中清除了蛋白质淀粉样蛋白，患者就不需要继续用药了。
治疗趋势
考虑到 AD 病理学的复杂性，“一药一靶点”的模式已经无法达到预期的治疗效果，开发一种可以调节多个相互关联的病理通路的单个多功能分子，可能是改变疾病进程的最新有效方法。双靶点或多靶点药物可作用于具有协同作用的靶点，从而提高疗效，减少不良反应。例如针对胆碱酯酶和单胺氧化酶-B双重抑制的药物可对胆碱能系统恢复和Aβ斑块形成产生协同作用，以及减轻氧化应激损伤的潜在益处。以Ladostigil (TV-3326) 为例，即一种口服有效的胆碱酯酶 (cholinesterase) 和脑选择性单胺氧化酶 (MAO) 的双重抑制剂，对于治疗轻度认知障碍 （MCI） 的 III 期临床试验就表明，组合型抑制剂是一种治疗AD有前途的方法。
综上，虽然至目前，阿尔茨海默病尚无法逆转和治愈，但是尽早诊断，及时治疗，施以相关有效药物确实可以延缓疾病的进展，治疗药物是关键，延缓进展为首要。此外，针对AD患者的精神行为症状，也可以佐以相关精神类药物对症治疗。
作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强
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