编者按：结核病是全球死亡人数最多的传染病之一，在发展中国家或地区，结核病的发病率和死亡率均较高。结核病预防性治疗（TPT）是指对潜伏性结核感染者进行药物干预，以降低其发展为活动性结核病的风险。本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队将分享一项发表于《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）的研究。该研究旨在探索不同剂量与疗程利福平在推荐接受TPT人群中的安全性和治疗完成率，为优化TPT方案提供依据，以减轻患者及公共卫生系统负担，其成果值得关注与深入探讨。

研究简介

研究背景

结核病作为全球性的健康挑战，2021年报告了1060万新发病例及160万死亡病例，全球约四分之一的人口感染结核杆菌，其中10%会发展为结核病。结核病预防性治疗（TPT）对于降低结核病发病率具有关键作用，然而，当前接受TPT的人数远未达到全球设定的目标。现有的TPT方案存在一定的局限性，例如，为期6至9个月的异烟肼治疗方案虽有效，但由于其疗程长且存在安全性问题，导致完成率较低；而短疗程方案虽在提升完成率方面表现较好，但仍给患者带来一定负担。利福平作为另一种治疗药物，其当前治疗剂量为每日10 mg/kg，这一剂量标准于50年前确立，旨在减少不良事件并降低成本。然而，近年研究表明，增加利福平剂量可能提高疗效并缩短疗程。不过，针对结核感染人群使用高剂量利福平的研究证据尚不充分。本研究旨在探索不同剂量与疗程的利福平在推荐接受TPT人群中的安全性和治疗完成率，以期发现更优的TPT方案，从而提高治疗完成率，减轻对患者个人及公共卫生系统的负担。

研究方法

（一）研究设计

部分盲法、平行臂、非劣效性、随机对照、2b期试验，在加拿大、印度尼西亚和越南的7家大学附属医院及诊所开展。

（二）研究对象

1. 纳入标准：年龄≥10岁；符合世界卫生组织（WHO）印度尼西亚和越南指南或加拿大指南的TPT指征；结核菌素皮肤试验阳性或干扰素-γ释放试验阳性。

2. 排除标准：确诊结核病；接触过利福平耐药结核病患者；体重＜25 kg；怀孕；既往接受过结核病治疗；有不可管理的药物相互作用；对利福霉素过敏或有过敏史；治疗前血液学或肝脏实验室检查异常（至少3级不良事件）。

（三）干预措施

1. 随机分组

• 标准剂量组：每日口服利福平10 mg/kg，持续4个月（最大600 mg；120次）。

• 20 mg/kg组：每日口服利福平20 mg/kg，持续2个月（最大1200 mg；60次）。

• 30 mg/kg组：每日口服利福平30 mg/kg，持续2个月（最大1800 mg；60次）。

2. 盲法设计

• 参与者和研究者对高剂量组剂量不知情，对所有组治疗持续时间知情。不良事件评估小组对治疗剂量及治疗持续时间均不知情。

3. 药物提供

• 利福平由各国常规供应商提供，不同国家300 mg和450 mg胶囊外观相同，药物含量经核实均在预期量的90%以上。

（四）随访

1. 治疗随访

• 标准剂量组：第4、8、16周随访。

• 高剂量干预组：第2、4、8周随访。每次随访询问症状、发放药物、进行药片计数，必要时额外检查；若无法当面随访，可电话随访并记录用药估计量；首选当面随访，COVID-19期间可电话随访。

2. 治疗完成

根据方案，治疗完成被定义为参与者在规定治疗期限的120%天内（即20 mg/kg和30 mg/kg组为72天，标准剂量组为144天）。服药总次数在规定次数的80%以上（即20 mg/kg和30 mg/kg组别为48次，标准剂量组别为96次）。

3. 治疗后随访

• 治疗结束后，每3个月电话随访至随机分组后26个月，评估结核病发病情况。

（五）结局指标

1. 共同主要结局

• 安全性：定义为3级及以上不良事件，或任何级别的皮疹、过敏或超敏反应，经独立盲法专家小组判断可能或很可能与研究药物相关并导致永久停药。不良事件评价来自于Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0)。

• 治疗完成情况：作为耐受性替代指标。

2. 关键次要结局

• 疗效（定义为随机分组后26个月内结核病发病率），将在治疗随访完成后（预计2024年12月）单独报告。

（六）统计分析

1. 不良事件在安全人群（至少接受一剂研究药物的参与者）中分析，采用逻辑回归和广义估计方程估计风险差异，以评估非劣效性（非劣效性界值为4%），并使用Poisson回归进行次要预设分析。

2. 治疗完成情况在改良意向治疗人群（随机分配的所有参与者，排除随机化后发现不符合条件的参与者）中分析，采用与不良事件分析类似方法比较各治疗组间风险差异。

3. 进行分层事后分析，按国家、年龄、性别以及性别和国家分层。

研究结果

（一）参与者情况

1. 筛选与随机分组

• 2019年9月1日至2022年9月30日，评估1 692名潜在参与者，1 376名随机分组，8名随机分组后排除，1 368名纳入改良意向治疗人群（标准剂量组454名、20 mg/kg组461名、30 mg/kg组453名）。

图1. 试验流程图

2. 基线特征

• 1 368名参与者中，男性589名（43%），女性779名（57%）；中位年龄41.0岁（IQR：28.0～52.0）；主要TPT指征为密切接触肺结核患者（41%）；53名（4%）为HIV相关结核病感染；25%服用关键药物，其中20%服用至少一种与利福平有潜在药物相互作用的药物。

表1. 参与者基线特征

（二）安全性结果

1. 不良事件导致停药情况

• 安全人群（1 303名）中，85名（7%）因不良事件永久停药，3名（1%）与药物相互作用有关；独立盲法不良事件评审小组判断7名（8%）不良事件不太可能与研究药物相关（包括2例死亡，1例因COVID-19，1例不太可能与研究药物相关但不能完全排除），78名（92%）可能或很可能与研究药物相关。

2. 不同级别不良事件发生情况

• 标准剂量组无3-4级肝毒性，20 mg/kg组1名（＜1%）发生，30 mg/kg组4名（1%）发生。

• 30 mg/kg组皮疹、过敏和超敏反应发生率高于标准剂量组和20 mg/kg组。

• 20 mg/kg组与标准剂量组协议定义不良事件发生率无显著差异（风险差异：-0.5%，95%CI：-2.4～1.5；满足非劣效性），30 mg/kg组显著高于标准剂量组（风险差异：4.6%，95%CI：1.8～7.4）和20 mg/kg组（风险差异：5.1%，95%CI：2.3～7.8）。

表2. 安全人群中达到安全性结局的参与者比例

表3. 安全人群中每1000人-天药物暴露中达到安全性结局的发生率

（三）治疗完成情况

1. 标准剂量组372名（82%）完成治疗，20 mg/kg组329名（71%）完成，30 mg/kg组293名（65%）完成。

2. 20 mg/kg组与标准剂量组相比（调整风险差异：-7.8%，95%CI：-13.6～-2.0），30 mg/kg组与标准剂量组相比（调整风险差异：-15.4%，95%CI：-21.4～-9.4），30 mg/kg组与20 mg/kg组相比（调整风险差异：-7.5%，95%CI：-13.8～-1.1），治疗完成率均显著降低。

3. 各治疗组治疗未完成主要原因是参与者自行决定停药（16%），其次是不良事件（6%）。

表4. 改良意向治疗人群的治疗完成情况

（四）亚组分析

1. 性别差异

• 事后分析显示，所有治疗组和国家中男性治疗完成率均高于女性。但是加拿大和美国回顾性研究后发现，性别与TPT完成率之间没有一致的关联。因此，这一结果可能是由于偶然或混杂因素造成的。

2. 年龄差异

• 女性和年龄＞41岁男性不良事件发生率较高。

3. 国家差异

• 加拿大、印度尼西亚和越南治疗完成率有显著差异，加拿大完成率最高，印度尼西亚和越南较低且相似，推测与后两个国家对高剂量的安全性担忧有关。

研究结论

1. 2个月的每日30 mg/kg利福平方案安全性和治疗完成情况显著差于4个月的每日10 mg/kg和2个月的每日20 mg/kg方案（后两者安全性相当，但每日20 mg/kg方案完成率较低且原因不明），每日30 mg/kg方案不适合作为TPT选择。

2. 每日20 mg/kg利福平方案治疗2个月安全性与标准治疗相当，但完成率较低，未来研究可进一步评估其完成情况和耐受性，以确定是否可作为短疗程TPT替代方案。

专家点评

（一）局限性

1. 参与者和研究者未对治疗持续时间设盲，可能影响结果。

2. 10-17岁参与者数量少，结果对该人群普适性有限。

3. 研究药物自行服用，依从性通过药片计数测量，准确性有限。

4. 不同来源利福平可能引入异质性，虽药物含量合格，但杂质情况未知。

（二）优势

1. 首个评估高剂量利福平治疗结核病感染的随机对照试验。

2. 参与者仅用一种药物且相对健康，便于检测和调查不良事件。

3. 随机分组减少选择偏倚，对高剂量利福平设盲，不良事件由独立小组仔细评审。

4. 样本量足够检测高剂量与标准剂量组间严重不良事件比例差异。

5. 研究在多地区进行，涉及不同人群和资源水平，结果普适性好。

总之，这项试验为大剂量利福平治疗结核病的安全性提供了重要信息。较短的治疗方案可能会提高接受率和完成率，但对于结核病感染者来说，安全性至关重要。每天服用30 mg/kg利福平的2个月方案的方案定义不良事件发生率明显高于每天服用10 mg/kg利福平的标准4个月方案。与4个月标准剂量的利福平相比，每天服用20 mg/kg利福平的2个月方案安全性不差，但完成率较低，原因尚不明确，值得进一步评估。

▌参考文献：

Ruslami R, Fregonese F, Apriani L, et al. High-dose, short-duration versus standard rifampicin for tuberculosis preventive treatment: a partially blinded, three-arm, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2024;12(6):433-443. doi:10.1016/S2213-2600(24)00076-6

卢水华 教授

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

张宏义

深圳市人民三院肺病四科

硕士研究生

2020年开始从事临床工作。深圳市医师协会感染分会成员。累计发表学术论文3篇，其中一作2篇。