病例分享丨特发性免疫复合物介导膜增生性肾小球肾炎1例：女子起病症状轻，仅3年半便发展成终末期肾病

医脉通肾内频道

2024-12-29 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一种少见的肾小球疾病，主要临床表现为慢性肾小球肾炎、肾病综合征，持续性低补体血症，病程较长、难以治愈且预后较差。光镜下可见系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，毛细血管袢可呈“双轨征”。MPGN发病机制是由于免疫球蛋白、补体或者二者共同在肾小球系膜内以及沿肾小球毛细血管壁沉积所致。近年来随着对补体调节及免疫球蛋白相关肾损害的认识，对MPGN分类有了新的看法。本文分享一例免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎病例，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。




一、临床资料


女性，43岁。主诉：双下肢水肿3个月。

现病史：患者3个月前无明显诱因出现双下肢对称性水肿，我院门诊检查：尿蛋白1.4~1.7 g/d，ALB 39.2 g/L，SCr 72μmol/L。发病来，无皮疹、光过敏或关节肿痛。体重下降2 kg。

既往史：高血压6年。个人史、婚育史、家族史无特殊。

入院查体：BP 150/80 mmHg，P 84次/分，心肺腹查体未见明显异常；双下肢轻度可凹陷性水肿。

辅助检查：尿检：蛋白（++），尿蛋白定量2.48 g/24h；RBC 3~8/HP，变性为主。ALB 33.9 g/L；SCr 73μmol/L，CCr 125.51 ml/min。血常规：WBC 4.45×109/L，Hb 106 g/L（正细胞正色素性贫血），PLT 176x109/L；Coombs '试验（－）。ESR 12 mm/h；C反应蛋白（CRP）1.37 mg/L；IgG、IgA和IgM正常；C3 0.46 g/L，C4 0.11 g/L；ANA、抗ds-DNA及ENA谱均（－）；ANCA（－）；乙肝五项、抗HCV抗体和抗HIV抗体（－）；冷球蛋白（－）；类风湿因子（RF）（－）；血、尿免疫固定电泳均未见单克隆区带；肿瘤标记物均正常。胸片正常。超声心动图：左房饱满余未见明显异常。B超：双肾大小正常。

初步诊断：慢性肾炎综合征，慢性肾脏病 1期；高血压病2级，中危。


二、诊断思路和临床诊治经过


患者中年女性，慢性病程，临床主要为肾脏受累，表现为中度蛋白尿，伴少量血尿，肾功能正常；符合慢性肾炎综合征；临床及辅助检查无继发因素证据，考虑为原发性肾小球疾病。下一步需肾活检明确病理类型，并指导治疗及判断预后。

入院后第8天行肾活检。免疫荧光：IgG（++），IgM（++），C3（+++），C1q（+++），κ（++），λ（++），余阴性，毛细血管壁、系膜区颗粒样沉积。

光镜：可见12个肾小球，3个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质弥漫重度增生，节段性内皮细胞增生，系膜广泛插入，基底膜弥漫增厚，双轨征形成，系膜区、内皮下嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩；肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚；符合膜增生性肾小球肾炎（MPGN）（图1）。

电镜：肾小球系膜细胞和基质重度增生，广泛插入，基底膜增厚，系膜区、内皮下大量电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合，肾小管和肾间质无特殊病变（图2）。符合I型MPGN。

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图1. 光镜结果

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图2. 电镜结果

入院后予贝那普利10 mg/d口服；肾活检病理诊断后，考虑患者临床表现轻，未使用激素或免疫抑制剂，出院前复查尿蛋白0.52 g/d。1年后患者出现肾病水平蛋白尿，血肌酐正常，加用泼尼松，并先后联合环磷酰胺、环孢素A、来氟米特，尿蛋白减少至<1 g/d。3年后患者SCr 350μmol/L，伴肾病综合征、尿红细胞增多、无菌性白细胞尿。再次检查仍无继发因素证据，行重复肾活检符合I型MPGN，病变较前明显加重，对患者再次加强免疫抑制治疗，但无明显效果。3个月后患者进入终末期肾脏病，维持血液透析治疗。

最终诊断：慢性肾小球肾炎，免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎，慢性肾脏病5期；高血压病2级，中危。


三、讨论


这是一个典型的特发性免疫复合物介导的MPCN病例，患者在起病3年半后进入终末期肾脏病。MPCN的自然病程差异很大，临床可表现为无症状血尿和（或）蛋白尿急性肾炎综合征、肾病综合征、慢性肾衰竭或急进性肾炎综合征。其临床表现的差异与各型发病机制不同有关。

MPGN的典型病理表现为光镜下系膜细胞增生伴系膜基质增多，并向内皮下插入，造成毛细血管壁增厚、双轨征形成（也有观点认为是新生的基底膜样物质，不是插入形成的）。既往MPGN分为特发性和继发性；继发性因素包括感染、自身免疫性疾病、肿瘤等；特发性MPCN根据电镜结果分为3型。I型MPGN在内皮下可见电子致密物沉积，Ⅱ型MPGN（目前更倾向于称为致密物沉积病，DDD）在肾小球基底膜致密层见均质飘带状电子致密物沉积，Ⅲ型MPGN在内皮下和上皮下均可见电子致密物沉积。此种分型方法以形态学为依据，对于进一步探讨发病机制帮助不大。因此，目前根据免疫荧光中免疫球蛋白（Ig）和补体的结果提出了新的MPCN分型方法。

①多克隆免疫球蛋白和补体均阳性的MPGN：由于长期抗原刺激，循环中形成抗原抗体复合物并在肾小球沉积，免疫复合物通过经典途径激活补体，从而造成肾小球损伤，主要见于慢性感染、自身免疫性疾病；

②单克隆Ig沉积引起的MPGN：见于单克隆免疫球蛋白血症；

③Ig阴性而补体C3阳性的MPCN：见于C3肾小球病（C3 glomerulopathy）。是由于补体旁路调节异常，补体旁路过度激活，补体成分在肾小球沉积引起炎症反应，从而造成肾小球损伤；

④Ig和补体均阴性的MPGN：见于血栓性微血管病慢性化阶段，主要是由于各种原因造成内皮细胞损伤、内皮下沉积物及系膜溶解，之后肾小球进行修复、重塑后形成MPGN的病理改变。本例患者为多克隆免疫球蛋白和补体沉积引起的MPCN，但临床无感染或自身免疫病证据，暂时被归为“特发性免疫复合物介导的MPGN”[1]。


旧分类的特发性MPGN多见于儿童和青年人，各种MPGN治疗方法的临床试验多来自儿童，而且缺乏随机对照研究。同时其发病率低，多数临床试验的样本量小，观察的时间不长。此外，每个临床试验里I、Ⅱ、Ⅲ型MPGN所占比例不同且多种机制参与MPGN发病，因此对于治疗的疗效分析极其困难。比较实际的建议是：多克隆Ig和补体沉积的MPGN应该治疗原发病（感染、自身免疫性疾病）。非肾病水平蛋白尿、尿沉渣无活动性肾炎表现及肾功能正常、肾活检病理无肾小球硬化及新月体形成的患者长期预后相对较好以控制血压和ACEI/ARB治疗为主。活动性病变可考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂（因多克隆Ig沉积，需考虑针对B细胞的免疫抑制治疗）。补体激活在MPCN发病中的作用提示新的治疗方向，如抗C5抗体等，但目前尚需要临床验证[2,3]。

目前，由于临床检测水平的提高，目前不少MPGN均可探明其病因，如丙型肝炎病毒相关MPGN可以采用抗病毒加干扰素治疗；肾脏单克隆丙种球蛋白病（MGRS）可根据具体分型诊断，采用不同的化疗方案进行治疗，如非感染性混合性冷球蛋白血症根据病情严重程度可分别采用小剂量激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗、血浆置换等治疗；补体调节蛋白的异常可采用补充H因子（补体H因子缺乏症）或抗补体单克隆抗体（C3肾小球病）进行治疗。原发性MPGN的治疗，主要根据24h UP或尿Alb/Cr、Ccr的水平决定治疗方案。当尿蛋白<3 g/d且肾功能正常时，无论儿童还是成人，均无需特异性治疗，每3个月随访1次，使用ACEI/ARB控制高血压和蛋白尿。当尿蛋白>3 g/d+肾功能正常时，儿童试用糖皮质激素治疗6~12个月，若无反应考虑环孢素+小剂量激素；成人考虑激素+免疫抑制剂或其他方法，使尿蛋白<3 g/d。对于快速进展性肾衰竭的儿童或成人，均可采用甲强龙冲击治疗后口服泼尼松+环磷酰胺（CTX）或吗替麦考酚酯（MMF），疗程3个月，也可考虑血浆置换。对于表现为慢性肾衰竭的患者，则选择保守治疗，等待肾移植；若肾移植后复发或急性移植物衰竭，可考虑血浆置换治疗。此外，早期有证据提示抗血小板治疗（阿司匹林、双嘧达莫）可延缓成人MPGN病变进展；与激素及细胞毒性药物联合应用的抗凝药（如肝素、华法林）对特发性MPGN可能有益，但前瞻性研究并未证实其有效性[4,5]。

MPGN是病理诊断名词，系免疫复合物和补体介导的一组肾病，其病因和发病机制均较复杂，诊断MPGN主要依靠病理，更为重要的是找到参与肾脏损伤的病因和病理生理学证据，在治疗上需要结合病因和临床症状的轻重缓急制定合适的治疗方案，以达到提高疗效、改善预后的效果。MPGN总体预后较差，针对其治疗及预后仍需要进一步的观察和研究。本例患者虽然开始临床表现轻（尿蛋白不多，血肌酐正常），后来出现大量蛋白尿，经过治疗后尿蛋白也明显减少，但实际病变始终存在，最终进展为终末期肾脏病。

总之，临床上遇到疑似MPGN患者，只要严格掌握肾穿刺活检的适应证，应及时进行肾活检明确病理类型。根据不同性别、不同年龄段及不同尿蛋白定量水平制定个体化治疗方案，从而达到保护肾脏、延长寿命、提高患者生活质量的目的。


参考文献：
[1] Sethi S, et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-1131. 
[2] Cameron JS, et al.Am J Med. 1983;74(2):175-192. 
[3] D'Amico G, et al.J Am Soc Nephrol. 1992;2(10 Suppl):S159-S166. 
[4] Donadio JV Jr, et al.N Engl J Med. 1984;310(22):1421-1426. doi:10.1056/NEJM198405313102203
[5] Cattran DC, et al.Kidney Int. 1985;27(2):436-441.

（来源：《肾医线》编辑部）

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