编者按

编者按：慢性乙型肝炎（CHB）已成为全球性的公共卫生问题，尽管有效的母婴阻断已显著降低新生儿HBV感染率，但由于我国人口基数大，HBV感染儿童仍较多。目前，儿童CHB受到越来越多的关注，其中儿童CHB的抗病毒治疗是关注的重点。传统观点认为儿童感染HBV后多数处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。然而，近期多项临床研究显示，免疫耐受期患儿抗病毒治疗应答率高，特别是幼龄CHB患儿具有临床治愈的优势因素，越早接受抗病毒治疗，临床治愈率越高。这些进展有可能颠覆长期以来形成的临床儿童CHB的抗病毒治疗观点。在近期举行的“第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上，解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生院士分享了儿童慢乙肝临床抗病毒治疗的研究进展。

慢乙肝抗病毒治疗研究进展

抗病毒治疗能有效抑制病毒复制，延缓疾病进展。但是，通常CHB患者自发获得HBsAg清除的概率仅有0%~1%，通过核苷（酸）类似物NAs治疗后获得HBsAg清除的概率也只有0%~3%，而干扰素类药物应用后使CHB患者获得HBsAg清除概率更大，不过也只有3%~7%。因此，现有乙肝抗病毒药物的临床治愈率仍较低，乙肝相关肝病负担仍较重[1]，亟需新药或新型免疫疗法（图1）。

图1. 各类药物实现HBsAg清除率的现状

（引自讲者幻灯）

成人CHB患者的治疗方法已经相对成熟。目前，干扰素和NAs是主要的治疗手段。CHB患儿的治疗策略与成人有所不同，主要是因为CHB患儿的病毒学和免疫特点与成人不同。近年来，越来越多的研究显示，CHB患儿对抗病毒治疗的反应相当好，尤其是幼龄儿童。

生理和病理条件下，肝脏呈现独特的免疫特点。受限于肝脏样本可及性及传统研究技术手段，既往HBV感染相关临床转化研究大多使用外周血样本，对HBV感染肝脏原位免疫特点认识有限[2]。而基于动物模型及少量包含患者肝组织取样的研究显示，肝脏原位的抗HBV免疫应答与外周存在很大差异，且对疾病转归更为关键。CHB临床治愈的关键问题之一是诱导抗HBV特异性T细胞免疫[3]（图2）。

图2. 成人慢乙肝临床治愈的关键问题

（引自讲者幻灯）

在免疫细胞治疗HBV方面，早在2002年就出现了过继免疫细胞治愈CHB的报道[4]。尽管该病例复制难度较大，但仍然带给学界诸多启发。

目前，抗HBV药物研发的靶点主要聚焦于病毒生命周期的关键环节与宿主免疫系统的调控，可大致划分为直接抗病毒药物与免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物直接作用于病毒，旨在干扰HBV的复制过程。这一类药物包括siRNAs、入胞抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、mRNA反义分子等多种药物。而免疫调节剂则侧重于调节人体免疫系统，以增强对HBV的清除能力，涵盖治疗性疫苗、先天免疫激活剂、抗HBsAg单抗、免疫检查点单抗等。目前已有多个新药处于不同研究阶段[5]（图3）。

图3. 慢乙肝临床治愈的药物研发全景

（引自讲者幻灯）

不过，CHB临床治愈相关的病毒学和免疫学难题亟待解答：首先，为何部分CHB患者能够相对容易地获得临床治愈？这可能与特异性B细胞介导的体液免疫、T细胞免疫以及HBsAg合成和表达的阻断机制有关。其次，对HBV感染产生免疫耐受的关键因素是什么？病毒库的存在是一个重要因素，但何种抗原或表位主导了免疫耐受的形成，目前仍不清楚。最后，为何低龄儿童CHB的治愈率相对较高？此外，新型免疫治疗技术的发展也可能为CHB的临床治愈带来新的希望。

另外，CHB的临床治疗面临多重问题和挑战。一方面，临床治愈率低，这主要归因于适应证人群有限以及治疗药物伴随的多种副作用，同时目前尚缺乏有效的新药联合治疗方案。另一方面，抗病毒药物停药的时机选择及其导致的临床复发问题，也是治疗过程中亟待解决的关键点。此外，对于CHB病理损伤和疾病进展的免疫学机制研究尚不够深入，这制约了我们对疾病本质的理解及更精准治疗策略的开发。

儿童慢乙肝临床治愈的机遇和进展

免疫清除期CHB患儿：起始治疗年龄越低，临床治愈率越高

王福生院士团队数据显示，较低的基线年龄是HBeAg阳性慢乙肝患儿接受抗病毒治疗临床治愈的优势因素，启动治疗的年龄越小，临床治愈率越高[6]（图4）。整体上来看，1-16岁患儿接受抗病毒治疗的治愈率为38.98%。基线治疗年龄和临床治愈率存在负性相关关系，1~<3岁患儿的临床治愈率显著高于其他的年龄段患儿，达62.61%。

图4. 患儿年龄越小，抗病毒治愈率越高

（引自讲者幻灯）

此外，中南大学湘雅公共卫生学院的彭松绪教授团队在Alimentary Pharmacology & Therapeutics发表的研究[7]也得到类似结论，即患儿基线年龄越小，抗病毒疗效越好。

免疫耐受期慢乙肝患儿的抗病毒治疗

免疫耐受期的CHB患儿是否需要治疗是尚未明确的临床热点问题之一。新近发布的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》针对免疫清除期的患儿建议进行抗病毒治疗，先前临床研究数据已证实治疗安全、有效。王福生院士团队近期研究[8]表明，免疫耐受期慢乙肝儿童接受临床抗病毒治疗是安全的，所有患儿均未出现严重不良反应；低龄免疫耐受期患儿抗病毒治疗更容易实现临床治愈。此外，研究还发现基线的免疫细胞数量可能是影响患儿临床治愈的潜在因素，具体仍有待进一步研究。此外，对于免疫耐受期的CHB患者，尤其是儿童患者，除肝酶指标外，建议适时进行肝脏组织学穿刺，根据病理结果综合考虑临床治疗决策。

婴儿乙肝：早治疗大多可实现临床治愈

鉴于先前的研究基础，王福生院士团队提出科学假设：对于儿童乙肝患者来说，越早抗病毒治疗，临床治愈率越高。那么，HBV感染的婴儿如果在1岁以内发现及治疗，是否治愈率更高？王福生院士团队研究[9]纳入28例HBeAg阳性CHB患儿（免疫清除期），给予抗病毒治疗[拉米夫定单一疗法/拉米夫定附加干扰素治疗（12月龄后）]。结果显示，入组患儿在抗病毒治疗、随访至36个月时，统计数据显示100%可实现HBV DNA转阴、96.4%可实现HBeAg血清学转换、89.3%可实现临床治愈（图5）。研究期间未发现严重不良反应。

图5. HBeAg血清学转换均为96.4%

（引自讲者幻灯）

TAF联合Peg-IFN-α方案安全有效

富马酸丙酚替诺福韦（TAF）联合聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）在CHB患儿中的安全性和有效性的数据尚缺乏。2024年，郑州大学第一附属医院曾庆磊教授和余祖江教授联合王福生院士在BMC Infectious Diseases发表研究成果[10]，该研究介绍了4例接受TAF联合Peg-IFN-α治疗获得临床治愈的慢乙肝患儿的特征。研究纳入2019年5月至2023年8月间10例未经治疗、HBeAg阳性慢乙肝儿童（均小于8岁）。所有患儿均接受Peg-IFN-α-2b（180 µg/1.73 m2，每周）联合TAF（25 mg/d）治疗。

临床疗效方面，截至2024年4月，在10例患儿中有4例经平均治疗31.5个月后获得临床治愈。4例获得临床治愈的慢乙肝儿童基线特征见下表。

表1. 4例临床治愈慢乙肝儿童的基线特征

（引自讲者幻灯）

其中，在TAF联合Peg-IFN-α-2b治疗3-6个月后，3例患儿（1~3号）实现HBV DNA检测不到。4号患儿治疗第21个月时实现HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换。在TAF联合Peg-IFN-α-2b治疗24、18和30个月后，3例患儿（1~3号）均获得HBeAg清除，仅2号患儿获得持续HBeAg血清学转换。3号患儿的HBsAg水平最低（22 IU/mL），但治疗时间最长。1-3号患儿在随访第9个月获得HBsAg血清学转换，抗-HBs水平分别为991.1、53.5和29.4 mIU/mL。4号患儿在随访第9个月维持HBsAg清除，但未获得HBsAg血清学转换（图5）。

图6.4例临床治愈慢乙肝儿童在治疗和随访期间的病毒学变化

（引自讲者幻灯）

安全性方面，Peg-IFN-α-2b联合TAF治疗CHB患儿的安全性良好。在治疗期间，4例治愈患儿均出现轻度或中度不良反应，包括流感样症状、厌食和疲劳，以及实验室异常，包括ALT水平升高、中性粒细胞减少和血小板减少。8/10患儿出现可逆性生长迟缓，随访第9个月，3例临床治愈的患儿（1~3号）均达到甚至超过预期的生长参数。4号患儿只使用了1年干扰素，未出现生长迟缓（表2、图7）。

表2. 治疗期间不良事件和实验室异常

（引自讲者幻灯）

图7. 治疗期间和随访期间ALT水平的变化

（引自讲者幻灯）

IFN联合NAs抗病毒方案

一项荟萃分析共纳入17项研究[11]，显示与IFN单药治疗相比，联合NAs治疗显著提高了治疗结束时和随访期间HBV DNA不可测率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率以及综合治疗应答率（RR：1.23~1.75）。在IFN联合NAs治疗的儿童中，观察到HBsAg血清学转换的有利趋势，但治疗结束时未观察到HBsAg清除的有利趋势。尽管观察到联合疗法相比NAs单药治疗具有更优的趋势（RR：1.24~2.33），但除治疗结束时HBV DNA不可测率外，报道的研究数量有限。研究表明，对于慢乙肝患儿，IFN联合NAs的临床治愈率优于IFN单药，但是与NAs单药的差异需要更多研究评估。

图8.IFN联合NAs与IFN单药的临床治愈率

（引自讲者幻灯）

慢乙肝患儿临床治愈率高的可能机制

儿童CHB患者抗病毒治疗后治愈率高，可能的机制主要分为以下四个方面：（1）儿童HBV感染时间短，生命早期肝脏处于生长期，因此受到感染的肝细胞绝对数量少，体内HBV病毒库、HBsAg绝对量小；（2）由于感染时间短，病毒cccDNA与宿主基因整合的概率小，并且在肝细胞生长分裂过程中，子代肝细胞会丢失cccDNA；（3）儿童免疫系统具有特殊性，随着婴幼儿期胸腺发育，4~6岁阶段外周血淋巴细胞百分比显著高于成人，由于HBV感染时间短，HBV特异性T细胞免疫功能较完善；（4）CHB患儿及时接受有效抗病毒治疗可有效抑制肝脏HBV复制，显著减少HBV病毒粒子的循环池，进一步阻止新增殖的肝细胞被HBV感染。

应对挑战，我国儿童乙肝防治“有据可依”

儿童乙肝治疗面临多重挑战。第一，大多数医生认为儿童乙肝病情相对较轻，无需治疗或治疗效果不佳，因此多以观察为主；第二，感染病和肝病科普遍缺乏儿科感染门诊，更缺少专业的儿童肝病专科医生；第三，抗病毒药物的可及性也是一大难题，包括干扰素和相关药物在儿童中的剂量设定以及药物治疗经验都相对有限；第四，医生对治疗药物的安全性和可能的不良反应存在担忧。因此，出现了部分患儿家人缺乏治疗意愿，而基层一线医生不会治、不敢治的局面。

在此背景下，为帮助临床医师做出合理的治疗决策提供更多的参考和依据，助力儿童HBV感染者尽早获益，由中华医学会感染病学分会、肝病学分会、儿科学分会感染学组和国家感染性疾病临床医学研究中心有关专家团队共同制定了《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》[12]（下称“共识”），对儿童乙型肝炎的防治意见进一步补充和明确，满足了我国儿童乙肝防治“有据可依”的需求。

关于出生后评估，共识提出应早筛早诊：推荐意见3：HBsAg阳性和（或）HBV DNA阳性，表明已经发生HBV感染；对于ALT正常的慢性HBV感染儿童，可考虑肝组织病理学评估（尤其年龄＞7岁）。

关于儿童乙肝抗病毒治疗，共识提出应早治尽治易治愈：推荐意见5：对于HBeAg阳性的慢性HBV感染儿童，若年龄为1~7岁，在与监护人充分沟通且获取知情同意的前提下，应考虑积极抗病毒治疗；对于7岁以上的儿童，在与监护人充分沟通且同意的情况下，建议进行肝组织病理学检查，如肝组织炎症坏死分级G≥1或纤维化分期S≥1，应积极抗病毒治疗。

小结

近年来，儿童CHB临床抗病毒治疗受到越来越多的重视，《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》和共识的发布，进一步扩大了治疗适应证、规范抗病毒治疗方案，旨在进一步提升乙肝患者的临床治愈率。2024年7月20日，中国肝炎防治基金会“幸福一生”儿童乙肝临床治愈公益项目启动，该项目将通过加强科普宣传、鼓励早筛早诊早治、优化治疗方案等途径帮助更多患儿早日获得临床救治。国家感染病临床研究中心将继续推动创新药物、治疗技术的研发、临床治愈相关免疫学和病毒学机制研究的突破，并致力于制定、推广感染性疾病防控规范化、标准化的“中国方案”。

参考文献：

[1]Zhou K, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019.

[2]Gill, U. S.. & Maini, M. K. Gut. 2018

[3]Zhang S, Wang FS et al. 2018

[4]Lau GK et al. Gastroenterol. 2002

[5]Hepatitis B Foundation: Drug Watch（https://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/）

[6]Hepatology International 2024

[7]Wu XL, Yao ZZ, Lai X, et al. Age at treatment initiation predicts response in children with chronic hepatitis B [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023.

[8]Li J, Fan P, Xu Z, Dong Y, Wang F, Hong W, et al. Functional Cure of Chronic Hepatitis B with Antiviral Treatment in Children Having High-level Viremia and Normal or Mildly Elevated Serum Aminotransferase. J Clin Transl Hepatol. 2023;11(5):1011-1022. doi: 10.14218/JCTH.2023.00014.

[9]Hepatol Int. 2023 Oct 31.

[10]Zeng QL, Chen RY, Lv XY, et al. Functional cure induced by tenofovir alafenamide plus peginterferon-alpha-2b in young children with chronic hepatitis B: a case series study [J]. BMC Infect Dis, 2024, 24(1): 830.

[11] Min Li et al., Hepatol Int. 2023 Feb;17(1):52-62.

[12] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会, 中华医学会儿科学分会感染学组, 等. 儿童慢性乙型肝炎防治专家共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5):435-448. DOI：10.3760/cma.j.cn501113-20240415-00206.