划重点
01洛杉矶的癌症研究机构发现了一种名为YTHDF2的蛋白质，被认为是癌细胞躲避CAR-T疗法的关键因素。
02YTHDF2可以通过识别并稳定m5C修饰的mRNA分子，增加细胞能量生产，同时帮助癌细胞降解m6A修饰的mRNA分子，包括抗原生物标志物CD19的mRNA。
03为此，研究人员开发了特异性靶向抑制YTHDF2的小分子化合物CCI-38，实验结果显示单独使用或与其他疗法结合使用，都能显著抑制B细胞恶性肿瘤的进展。
04该发现有望为血液癌症患者带来个体化的治疗方法，尤其是那些对基于T细胞的免疫疗法没有反应或最终复发的患者。
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然而长期随访的临床试验发现，在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中，获得缓解的患者约50%会在CAR-T治疗后的第一年内复发，还有20%的患者在接受CAR-T治疗后病情未能得到缓解。
图片来源：123RF
研究发现，长期缓解率偏低的原因在于一些狡猾的癌细胞能够躲避免疫系统，它们会降低或失去CD19标志物，也就是发生所谓的“抗原逃逸”，让靶向CD19的CAR-T细胞失去目标。因此，如何应对癌细胞的抗原逃逸，成为研究人员亟需解决的一个难题。
日前，洛杉矶的癌症研究机构、希望之城（City of Hope）的科学家发现了帮助癌细胞躲避CAR-T疗法的“罪魁祸首”：一种名为YTHDF2的蛋白质。根据他们发表在《细胞》杂志的论文，开发靶向抑制YTHDF2的药物，有望显著提高CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的成功率。
论文显示，YTHDF2在B细胞恶性肿瘤的发展中起着关键的致癌作用。根据小鼠实验，仅仅YTHDF2过量就可以让其体内的正常前B细胞（pre-B cell）“黑化”为癌细胞，诱发B细胞急性淋巴性白血病。
从具体的机制来说，YTHDF2一方面可以识别并稳定m5C修饰的mRNA分子，例如ATPase的亚基，从而增加细胞的能量生产，满足癌细胞在快速生长和扩散时的能量需求。同时，YTHDF2蛋白可以识别并降解m6A修饰的mRNA分子，其中就包括抗原生物标志物CD19的mRNA，从而帮助癌细胞在CAR-T细胞面前隐身。
▲在YTHDF2蛋白上发现可成药靶点（图片来源：参考资料[1]）
解开YTHDF2功能背后的生物学原理后，研究人员进而开发了一种特异性靶向抑制YTHDF2的小分子化合物CCI-38。实验结果显示，单独使用这种小分子抑制剂就可以减少ATP合成，显著抑制B细胞恶性肿瘤的进展；与靶向CD19的CAR-T细胞结合使用，可以增强恶性肿瘤对CAR-T的敏感性。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
论文作者指出，这些发现有望为那些对基于T细胞的免疫疗法没有反应或最终复发的血液癌症患者带来个体化的治疗方法。据研究机构的新闻稿透露，研究团队后续计划进一步提高CCI-38的安全性和有效性，探索将YTHDF2驱离癌细胞的新方法，并开展临床试验。
参考资料：
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