▎药明康德内容团队编辑

共价剂、别构剂和诱导接近分子等创新小分子药物技术的进展，使产业得以超越“锁-钥原理”来靶向以往被认为“难以成药”的靶点。

2024年，这一领域依然风起云涌，诸多重磅新闻正在预示小分子药物的新篇章：

• 有助于加快难以成药靶点新药研发的AI解决方案摘得诺奖桂冠，多家新锐正在采用AI技术解决成药难题。

而2025年第一季度，我们还有望迎来蛋白降解疗法研发的重要里程碑，潜在首款PROTAC疗法的3期临床研究数据揭晓在即。

近3年来，全球范围内已有至少15款基于共价/别构/诱导接近的新颖机制开发的创新小分子首次获批，2024年也保持了稳健的获批速度。2024年4款基于共价机制的创新药在全球首次获批，包括2款治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的KRAS共价抑制剂；此外，1款基于蛋白质-蛋白质相互作用的创新药revumenib问世，针对menin-KMT2A相互作用来抑制menin，用于治疗KMT2A易位的复发/难治性急性白血病，revumenib也是治疗此类患者群体的首款获批menin抑制剂。

▲近3年全球首次获批的基于共价/别构/诱导接近分子机制开发的疗法（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日）

基于当前研发与监管审评进展公开信息，3款共价抑制剂有望在2025年迎来首次批准：加科思研发的KRAS抑制剂戈来雷塞，用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于2024年5月获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理并纳入优先审评程序；赛诺菲旗下的两款BTK抑制剂，分别为治疗免疫性血小板减少症的rilzabrutinib和治疗多发性硬化的tolebrutinib，均已在3期试验中取得积极结果，正在准备向监管机构递交上市申请。

2024年，共36家致力于攻克难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得总额近16亿美元的早期投融资。

从技术特点来看，开发共价剂（多为抗癌疗法）、别构剂（大多聚焦神经系统疾病）的新锐占据半壁江山（17家），其中不乏新颖的共价机制，如结合非自然界氨基酸生成能与靶点共价结合的治疗性蛋白。

专注于蛋白降解或调节蛋白-蛋白相互作用疗法的新锐持续涌现（12家），且不乏新模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），获得9400万美元A轮融资；Craig Crews教授创立的Halda Therapeutics开发基于诱导接近机制的RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）分子，完成1.26亿美元B轮融资。Halda自成立以来就与药明康德长期合作。药明康德针对蛋白降解疗法的研发搭建了完善的一体化赋能平台，服务了全球蛋白降解疗法开发领域66%的公司，助力前沿科学发现转化为创新疗法。

也有多家新锐开发大环分子。与抗体等生物制品相比，大环分子的分子量更小，可以口服使用，并且可以穿过细胞膜靶向细胞内的蛋白。而与传统小分子相比，环状结构让大环分子更容易影响蛋白质之间的相互作用，从而靶向传统小分子药物和线性多肽难于靶向的靶点。

AI也是今年的一大热点。多家新锐基于AI平台攻克难成药靶点，加速疗法研发，包括由蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的两家公司：Vilya基于AI平台从头设计大环分子，完成2100万A轮扩展融资，Archon Biosciences设计抗体笼，这类分子由抗体和AI生成蛋白结构域组成，该公司完成2000万美元种子轮融资。

针对难以成药靶点或基于相关技术，全球20家大型药企已布局36款临床在研疗法。这些疗法中，近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。

▲全球20家大型药企针对难以成药靶点或采用相关机制开发的管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表（药明康德内容团队制图，数据来源为各药企公开信息，截至2024年12月，20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年榜单）

其中广受关注的是潜在首款PROTAC疗法vepdegestrant。辉瑞与Arvinas在2021年就这款疗法达成超20亿美元研发合作，期望它能成为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的支柱性疗法。两家公司预计在2025年第一季度公布其作为乳腺癌单药疗法的3期试验顶线数据。目前，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂的临床研究也在推进，已有两项1b期临床试验显示积极结果。

其他处于3期临床开发阶段的在研疗法还包括：治疗NSCLC的2款KRAS抑制剂olomorasib和divarasib，治疗银屑病的TYK2抑制剂zasocitinib，治疗淋巴瘤、靶向Ikaros/Aiolos的分子胶golcadomide，治疗乳腺癌的多款雌激素受体降解剂，以及针对BTK、EGFR、HER2等经典靶点的共价抑制剂等。如前文所述，赛诺菲旗下2款BTK共价抑制剂均即将迈入监管申请阶段。

多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如Helios、WRN、CK1α等靶点。新一代KRAS靶向疗法也是热门研发方向，如泛KRAS抑制剂、采用非共价机制的KRAS抑制剂。

2024年，解锁难以成药靶点的技术持续为患者带来创新疗法，资本市场继续扶植前沿技术的发展，尤其是在蛋白降解领域，在PROTAC和分子胶之外，更多异双功能分子等新颖技术的涌现正在拓展成药边界，而AI从头设计蛋白、抗体、环肽等药物则为加速新药研发注入强大推动力。我们坚信，攻克难以成药靶点的研发浪潮势不可挡，首款PROTAC疗法呼之欲出，更多靶点的突破也指日可待，将造福全球更多患者。