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在追求健康生活方式的今天，许多人尝试通过间歇性断食或生酮饮食等方法来减肥和改善代谢。然而，当我们谈论这些饮食方式时，往往忽略了体内复杂的能量管理系统。近日，厦门大学的研究团队揭示了细胞在面对葡萄糖短缺时，优先利用谷氨酰胺而非脂肪酸作为替代能源的机制。这项发现不仅增进了我们对新陈代谢的理解，也为开发新的代谢疾病治疗策略提供了潜在方向。

当人体处于禁食状态或减少进食时，并不会立即启动“燃烧脂肪模式”。相反，身体会选择悄悄消耗体内的谷氨酰胺来提供所需能量。只有当饥饿时间延长（超过8小时），才会逐渐开始利用脂肪储备，并且在极端情况下动用一些容易变性的蛋白质来补充能量需求。这一过程涉及AMPK（AMP活化蛋白激酶）的作用，它作为一种敏锐的能量传感器，在血糖水平下降时迅速响应并调节细胞内的能量平衡。

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为了深入了解AMPK在低糖条件下的作用，研究人员使用了小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）模型，分别标记了棕榈酸（一种脂肪酸）和谷氨酰胺两种物质，以追踪它们在饥饿状态下的代谢路径。实验结果显示，在处理开始后的短短2小时内，谷氨酰胺利用率显著上升，而棕榈酸的利用率则相对滞后。这表明，在葡萄糖供应不足的情况下，细胞会优先选择谷氨酰胺作为主要碳源，确保能量供给不中断。

进一步的研究表明，AMPK激活后能增强PDZD8与GLS1之间的协作，加速谷氨酰胺的分解。具体来说，AMPK减少了葡萄糖饥饿MEF中纯线粒体的数量（这是由于线粒体与内质网ER或线粒体相关膜MAM结合增加所致），并通过磷酸化修饰激活新型底物PDZD8。这种磷酸化事件解除了PDZD8的分子内抑制，使其能够与谷氨酰胺代谢关键酶GLS1相互作用，从而促进了谷氨酰胺的分解，早于脂肪酸的氧化利用。

谷氨酰胺分解对于维持细胞能量稳态至关重要。研究人员发现，GLS1似乎始终处于底物不饱和的状态，这意味着它随时准备处理更多的谷氨酰胺。此外，谷氨酰胺分解还在其他生物功能中扮演重要角色，例如促进免疫反应。LPS（脂多糖）可以导致血糖水平迅速下降，严重时甚至危及生命。然而，AMPK作为一种强效的促炎反应抑制剂，其激活可以在LPS治疗前提供额外保护，增强GLS1抑制剂对LPS诱导死亡的防护效果。

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本研究揭示了一个重要的细胞机制——AMPK-PDZD8-GLS1轴，在低血糖条件下扮演着维持能量平衡的关键角色。当身体暂时缺乏葡萄糖时，这个机制会启动，优先使用谷氨酰胺作为替代能源，确保细胞有足够的能量继续正常运作。科学家们希望随着对该复杂代谢网络不断探索，能够开发出更好的方法来应对肥胖、糖尿病等代谢性疾病。

参考

Li, Mengqi, et al. "AMPK targets PDZD8 to trigger carbon source shift from glucose to glutamine." Cell Research (2024): 1-24.