Nature Aging | mGL392：一剂精准清除衰老细胞的‘神奇子弹’？

生物探索

2024-12-28 15:30发布于江苏科学领域创作者

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划重点

01Nature Aging研究报道开发出一种基于纳米技术的创新性平台，能够利用衰老细胞的脂褐素特性实现精准靶向。

02该平台将脂褐素结合结构域、连接子和清除药物整合为一体，形成了一种全新的化合物GL392。

03实验数据显示，mGL392在体外和体内实现对衰老细胞的高选择性清除，同时最大限度地降低对正常细胞的影响。

04除此之外，mGL392在安全性上的表现同样值得关注，其毒性指数(LC50)远高于传统清除手段。

05未来，mGL392或可广泛应用于各种衰老相关疾病治疗，为实现健康老龄化打开新的大门。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

引言

随着寿命的延长，衰老相关疾病正成为全球公共健康领域的重大挑战。癌症、心血管疾病和神经退行性病等多种疾病的发生，都与一种被称为“衰老细胞”（Senescent Cells）的特殊细胞状态密切相关。这些细胞是机体应对各种应激（例如DNA损伤、氧化应激或化学药物）的自然反应，会停止分裂以防止可能的恶性转化。然而，衰老细胞在未能被免疫系统及时清除时，会通过分泌大量促炎因子、蛋白酶和生长因子等，扰乱组织微环境，进一步推动慢性炎症和疾病的进展。这种衰老细胞的“双刃剑”效应让研究人员意识到，精准地清除衰老细胞（称为“选择性清除”或Senolysis）是延缓衰老相关疾病和促进健康老龄化的重要策略。
目前，尽管一些抗癌药物（如达沙替尼[Dasatinib]）已被尝试用于清除衰老细胞，但这些治疗手段存在严重的系统毒性和副作用，限制了它们的临床应用潜力。因此，如何开发一种高效、安全且精准的衰老细胞清除技术成为生命科学领域的研究热点。
在这一背景下，12月27日Nature Aging的研究报道“Generation of a selective senolytic platform using a micelle-encapsulated Sudan Black B conjugated analog”，开发出一种基于纳米技术的创新性平台，能够利用衰老细胞的脂褐素（Lipofuscin）特性实现精准靶向。脂褐素是一种在衰老细胞中积累的自体荧光色素，其特性为清除技术提供了独特的“靶点”。这一平台结合了纳米胶束（Micelle）技术，将脂褐素结合结构域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）、连接子和清除药物整合为一体，形成了一种全新的化合物GL392，并通过进一步优化，开发出其胶束包裹版本mGL392。这一创新技术能够在体外和体内实现对衰老细胞的高选择性清除，同时最大限度地降低对正常细胞的影响。
这项研究为衰老细胞的精准治疗提供了全新的视角，也为未来开发抗衰老疗法和癌症辅助治疗开辟了新的路径。

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揭开衰老细胞的“秘密”
衰老细胞：机体健康的守护者还是疾病的“帮凶”？
衰老细胞是机体应对压力时的一种复杂防御机制，它通过停止分裂防止受损细胞进一步恶化，例如转变为癌细胞。在这一过程中，衰老细胞承担着“健康守护者”的角色。然而，这一状态并非简单的“静止”，而是伴随着一系列显著特征：首先，衰老细胞退出了细胞周期，并表现出显著的抗凋亡能力；其次，其代谢活动出现紊乱，并积累大量的脂褐素（lipofuscin）——一种反映衰老和代谢失调的“暗物质”；更为重要的是，它们释放出大量促炎性分泌物质，如细胞因子、化学因子和蛋白酶等，形成了复杂的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。这些特征不仅使衰老细胞成为独特的生物标志，也为其在疾病中的多面作用提供了线索。

衰老细胞的“暗面”：如何推动癌症和衰老相关疾病的恶化？
尽管在短期内，衰老细胞通过激活免疫系统清除受损细胞有助于维持机体平衡，但当这些细胞未能及时被清除时，其“暗面”逐渐显现。研究表明，长期积累的衰老细胞会通过SASP对周围环境产生深远影响。以癌症为例，衰老细胞在肿瘤形成的早期能够抑制肿瘤扩散，然而，在某些条件下，它们分泌的促炎因子和生长因子可能会促进癌细胞的“逃逸”现象，使其重新进入细胞周期，最终导致癌症的复发和扩散。实验数据显示，在小鼠模型中，衰老细胞的积累显著提升了肿瘤相关因子的活跃水平，证明了其对肿瘤微环境的负面作用。
更广泛地，衰老细胞还会通过SASP对周围组织产生破坏性影响，引发慢性炎症、纤维化甚至神经退行性疾病等一系列衰老相关疾病。

衰老细胞清除的科学突破
为什么清除衰老细胞至关重要？
衰老细胞虽然在短期内具有保护作用，但其长期滞留会对机体造成深远的负面影响。清除这些细胞不仅能够改善局部微环境，还可以显著延缓衰老相关疾病的发生发展。例如，研究发现，在癌症治疗中，传统疗法虽然能够有效杀死大部分癌细胞，但仍有一部分细胞进入“治疗诱导的衰老”状态。这些残余衰老细胞可能通过分泌炎症因子和生长因子激活周围环境中的潜伏癌细胞，导致肿瘤复发甚至恶化。数据表明，小鼠实验中，在清除衰老细胞后，肿瘤的复发率显著降低，并且实验组肿瘤体积较对照组缩小超过30%。这凸显了清除衰老细胞在癌症复发预防中的关键作用。
不仅如此，衰老细胞还与多种衰老相关疾病密切相关，例如心血管疾病和神经退行性疾病。通过清除这些细胞，研究人员观察到模型动物的组织功能显著改善，表明这一策略有潜力成为治疗慢性疾病和延长健康寿命的突破性手段。

当前清除方法的难题：精准性与安全性之间的平衡
尽管清除衰老细胞的重要性已被广泛认可，但目前的清除技术仍面临重大挑战。首当其冲的是如何实现对衰老细胞的精准识别和靶向清除。现有的一些清除手段，例如使用达沙替尼(Dasatinib)等抗癌药物，尽管在实验中表现出良好的清除效果，但其严重的系统毒性限制了临床应用。实验数据显示，达沙替尼在有效清除衰老细胞的同时，也导致对正常细胞的损伤，其半数致死浓度(LC50)远低于实验安全阈值。
此外，如何避免清除过程中的副作用也是一个难题。许多现有药物缺乏对衰老细胞的专一性，可能导致健康细胞的误伤。为了突破这一瓶颈，研究人员转而探索利用衰老细胞的特异性标志，例如脂褐素(lipofuscin)的靶向技术。这种基于细胞特征的精准清除方法，不仅能提高治疗效果，还能够显著降低治疗过程中的毒副作用。

脂褐素：衰老细胞的“指纹”
脂褐素（Lipofuscin）是一种在衰老细胞中高度积累的自体荧光色素，被称为细胞衰老的“暗物质”。它主要由未被降解的细胞代谢产物组成，包括氧化损伤的蛋白质和脂质。这些分子通过溶酶体自噬途径的失败逐渐堆积，形成一种高度稳定且不易分解的聚集体。脂褐素的特殊之处在于其广泛分布于不同类型的衰老细胞，同时具有强烈的自体荧光特性，这使得它成为一种极具潜力的衰老细胞“定位标记”。
相比其他衰老细胞特征（例如SASP或β-半乳糖苷酶活性），脂褐素具有更高的特异性和稳定性。这为研究人员提供了一个独特的靶点，能够通过脂褐素的结合设计高效的清除技术。该研究表明，在多种细胞和动物模型中，脂褐素均表现为衰老细胞的显著标志，其在正常细胞中的分布和含量极低，这一发现为开发靶向治疗提供了坚实的科学依据。

在衰老细胞中，脂褐素不仅是代谢紊乱的结果，还在一定程度上反映了细胞抗凋亡能力的增强。脂褐素的积累往往伴随着细胞内酸性环境的形成，这是衰老细胞的另一个特征。实验数据显示，利用脂褐素结合域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）设计的化合物GL392，可以精准锚定脂褐素，并在细胞内酸性环境中释放出有效药物，实现对衰老细胞的选择性清除。这种策略的核心优势在于其靶向性，即能够“识别”脂褐素所在的细胞，并避免对正常细胞的误伤。

GL392：纳米技术赋能的清除利器
研究人员基于衰老细胞特有的脂褐素积累，构建了一个由三部分组成的创新性化合物平台：脂褐素结合域（Lipofuscin Binding Domain, LBD）、连接子（Linker）和清除药物（Senolytic Drug）。LBD通过其对脂褐素的高亲和性，确保GL392能够精准识别并锚定在衰老细胞中积累的脂褐素上。连接子不仅将LBD与清除药物连接在一起，还能在细胞内被酯酶水解，从而释放药物，实现靶向性药效。作为清除药物的核心成分，GL392选择了正在临床研究的抗癌药物达沙替尼（Dasatinib），这一设计极大增强了对衰老细胞的清除能力。
该数据表明，在实验中，GL392通过这种“分层式”设计，实现了对衰老细胞的高效识别和精准清除。更为重要的是，这种设计显著减少了药物对正常细胞的非特异性损害，其毒性指数（LC50）远高于传统清除手段，展示了其在安全性上的巨大优势。

纳米胶束（Micelle）：提高效率与安全性的递送系统
为了进一步优化GL392的递送效率和体内稳定性，研究团队采用了纳米胶束（Micelle）技术，将GL392封装在由聚乙二醇-嵌段-聚己内酯（PEO-b-PCL）构成的胶束中，形成mGL392复合物。这一递送系统具有多重优势：首先，纳米胶束能够在体内稳定循环，避免被免疫系统过早清除；其次，胶束在酸性环境中容易解体，能够特异性地在衰老细胞内释放活性药物。实验数据显示，在模拟衰老细胞的酸性条件下，mGL392能够在4-6小时内快速分解并释放达沙替尼，而在正常细胞中则保持完整状态。
这一创新递送系统的另一亮点在于其安全性评估。在小鼠模型中，mGL392显示出明显低于达沙替尼的系统毒性，同时保持了对衰老细胞的高效清除能力。这种突破性的技术不仅大幅提升了治疗的靶向性和安全性，还为清除衰老细胞的实际临床应用铺平了道路。
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mGL392化合物作为纳米胶束包裹的达沙替尼（Dasatinib）-LBD（脂褐素结合域）复合物在靶向衰老细胞中的有效性和特性（Credit: Nature Aging）

a. GL392的构建平台
上部：GL392由三部分组成：脂褐素结合域（LBD）、清除药物达沙替尼以及将两者连接的酯键连接子。这种结构确保了GL392能够靶向并清除衰老细胞。
下部：GL392是通过将LBD（GL9，紫色）与达沙替尼通过琥珀酸连接子（绿色）偶联而生成的。此外，为了提高递送效率和特异性，GL392被包裹在由PEO-b-PCL组成的纳米胶束中，形成mGL392。
b–h. mGL392的理化特性
结构表征：b和c：透射电子显微镜（TEM）和冷冻电镜（Cryo-TEM）证实了GL392成功被封装到纳米胶束的核心中。冷冻电镜图像中的红色箭头显示了mGL392的电子透明核心。
颗粒分布：d和e：动态光散射（DLS）和TEM分析验证了mGL392的颗粒尺寸分布均匀性，显示其具有良好的均一性。
酸性条件下的降解特性：f：在酸性环境（pH 4.5）下，DLS测量显示mGL392在6小时内有效降解，表明其在衰老细胞内酸性环境中能够触发药物释放。
稳定性测试：g和h：在模拟细胞培养介质的条件下，mGL392在37°C下表现出良好的稳定性，能在180小时内保持结构完整。
i. 在细胞中的释放验证
使用LC-MS（液相色谱-质谱）检测，mGL392在衰老细胞（+Dox）中显著释放了GL392和达沙替尼，而在非衰老细胞（-Dox）中释放量极低。这表明mGL392能够精准地靶向衰老细胞并释放活性药物。

实验背后的故事：从实验室到临床的初步探索
在衰老细胞精准识别的挑战上，GL392的表现令人瞩目。通过结合脂褐素这一独特标记，GL392展示了超高的靶向能力。研究团队在体外实验中使用了两种典型的衰老细胞模型：Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-ON和HBEC CDC6 Tet-ON系统。这些细胞在加入四环素（Doxycycline）后诱导进入衰老状态，表现出显著的脂褐素积累。通过对比实验，研究人员发现，mGL392（纳米胶束包裹的GL392）能够高效定位并清除衰老细胞，同时对非衰老细胞几乎无影响。数据显示，在mGL392处理6小时内，衰老细胞内达沙替尼（Dasatinib）的释放量显著增加，而正常细胞内的释放量则接近于零，进一步验证了其精准性。
实验还使用了荧光标记技术评估mGL392的清除效果。结果显示，衰老细胞的脂褐素荧光信号在处理后大幅减弱，证明GL392成功锚定并清除了目标细胞。这种高度精准的识别能力为清除技术的安全性和有效性提供了强有力的数据支持。

动物模型验证：精准治疗如何减少癌症的复发风险？
为了评估mGL392在体内的应用潜力，研究团队在小鼠模型中进一步验证了其效果。在使用帕博昔布（Palbociclib，一种CDK4/6抑制剂）诱导的衰老黑色素瘤模型中，mGL392展现了优异的抗癌效果。数据显示，与单独使用帕博昔布的小鼠相比，联合使用mGL392的小鼠，其肿瘤体积减少了超过40%，同时衰老细胞的比例显著降低。这一结果表明，mGL392通过清除治疗诱导的衰老细胞，阻止了癌细胞的“逃逸”，从而降低了复发风险。
此外，mGL392在安全性上的表现同样值得关注。实验组小鼠在肝功能（如AST/ALT比值）和血清标志物检测中均未出现显著异常，而传统达沙替尼治疗则伴随明显的系统性毒性。这一发现进一步凸显了mGL392的临床潜力，为未来癌症辅助治疗的开发提供了坚实的科学依据。

安全性与前景：mGL392的临床潜力
mGL392作为一种全新的衰老细胞清除工具，其安全性是评估临床潜力的关键因素。在实验室阶段，研究团队通过多项测试全面评估了mGL392的毒性和选择性。体外实验数据显示，mGL392对正常细胞的半数致死浓度（LC50）明显高于达沙替尼（Dasatinib），而对衰老细胞的半数抑制浓度（IC50）则基本相同，这使得mGL392的选择性指数（LC50/IC50）大幅提升。此外，mGL392的脂褐素靶向机制使其能够精准锚定衰老细胞，避免了健康细胞的误伤，从而显著降低了系统毒性。
在动物实验中，mGL392同样展现了优异的安全性。在帕博昔布诱导的黑色素瘤小鼠模型中，使用mGL392治疗的小鼠未表现出肝脏或肌肉损伤的标志物异常，而对照组（单用达沙替尼）小鼠则出现了明显的血清碱性磷酸酶（ALP）和肌酸激酶（CPK）水平升高。这些结果表明，mGL392不仅在清除衰老细胞方面效果卓越，还极大地降低了传统治疗的毒副作用，为临床应用提供了充分的安全性依据。

mGL392的成功，不仅为衰老相关癌症治疗带来了新希望，还展示了其在慢性炎症和其他衰老相关疾病中的广泛潜力。研究表明，衰老细胞积累是慢性炎症的重要驱动因素，而清除衰老细胞能够有效缓解组织损伤、改善功能。例如，在慢性肺疾病或心血管疾病中，mGL392通过清除炎症源头（衰老细胞），有望逆转疾病进程，延缓衰老。
更为重要的是，mGL392的纳米胶束设计能够灵活适配其他药物分子，为更多清除策略的开发提供了平台支持。通过调整胶束载药物质或修饰脂褐素结合域，mGL392未来或可广泛应用于各种衰老相关疾病治疗。从癌症辅助疗法到抗衰老干预，这一技术为实现健康老龄化打开了新的大门。随着进一步的临床验证，这一清除利器或将成为医学领域的一次里程碑式突破，为延长人类健康寿命带来前所未有的可能性。



参考文献


Magkouta, S., Veroutis, D., Papaspyropoulos, A. et al. Generation of a selective senolytic platform using a micelle-encapsulated Sudan Black B conjugated analog. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00747-4



责编|探索君
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