Nature Aging | 抗衰老的新方向：GD3能否成为治疗突破口？

生物探索

2024-12-28 15:30发布于江苏科学领域创作者

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划重点

01Nature Aging研究报道揭示，衰老细胞通过高表达GD3抑制自然杀伤细胞功能，成功逃避免疫系统的清除。

02研究发现，衰老细胞表面GD3的表达显著高于年轻细胞，且在衰老细胞形成的关键阶段被精确激活。

03通过靶向GD3治疗，研究人员成功改善了衰老相关的肺纤维化、肝纤维化和骨质重塑问题。

04此外，抗GD3疗法在动物模型中展现出强大的潜力，有望成为抗衰老医学的重要支柱。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

引言

衰老是生命过程中不可避免的自然现象，但它并不仅仅是时间的流逝。在人体中，细胞随着分裂次数的增加或遭受外界损伤后，会进入一种称为细胞衰老（Senescence）的状态。这些衰老细胞失去了分裂能力，却并未死亡，而是持续存在于组织中，并通过分泌多种炎性因子、酶类及其他信号分子形成所谓的“衰老相关分泌表型”（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）。虽然少量的衰老细胞在胚胎发育或损伤修复中可能具有积极作用，但随着年龄增长，它们的积累却被发现与多种与衰老相关的疾病密切相关，包括癌症、肺纤维化、肝纤维化和骨质疏松症等。
在健康的个体中，免疫系统会通过多种机制清除这些衰老细胞，从而维持组织稳态。然而，研究发现，随着年龄的增长，一些衰老细胞逐渐获得“免疫豁免权”，能够逃避免疫系统的监视，长时间滞留于体内，进一步加剧组织功能的退化。这一现象的具体机制长期以来尚不完全清楚。
12月27日Nature Aging的一项研究报道“A ganglioside-based immune checkpoint enables senescent cells to evade immunosurveillance during aging”，揭示了一个重要的突破：衰老细胞通过在其表面高表达一种特殊的二唾液酸神经节苷脂GD3（disialylated ganglioside GD3），抑制了自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NK cells）的杀伤功能，从而成功逃避免疫系统的清除。这一发现不仅解开了衰老细胞“免疫逃逸”背后的关键机制，还为衰老相关疾病的治疗提供了新的方向。研究人员进一步通过动物模型验证，针对GD3的单克隆抗体治疗能够显著改善衰老相关的肺纤维化、肝纤维化和骨质重塑问题，为抗衰老医学领域带来了全新的希望。
这一研究令人耳目一新，它不仅深入揭示了衰老细胞与免疫系统之间的复杂博弈，更为未来通过免疫干预延缓衰老相关疾病提供了具体而可行的策略。

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衰老细胞的“潜伏者”身份：从助力修复到引发疾病
在生物体的生命进程中，衰老细胞（Senescence Cells, SnCs）就像一把双刃剑。一方面，它们是机体应对损伤的“急救队员”，在组织修复和肿瘤抑制中起到积极作用。通过阻止受损细胞的增殖，衰老细胞可以有效避免癌变，同时促进伤口愈合。这些功能使它们在个体生长与保护中扮演了不可或缺的角色。
然而，随着时间推移，衰老细胞的这一“修复者”身份逐渐发生改变。在正常的生理条件下，免疫系统会主动清除这些细胞，从而维护组织健康。但研究发现，随着年龄增长，衰老细胞积累的速度远远超过清除的能力。尤其是在肝脏、肺部、骨骼等多个组织中，衰老细胞的大量积累被认为是器官功能衰退的核心驱动因素之一。比如，在研究中发现，衰老细胞与肺纤维化、肝纤维化和骨质重塑等病理过程有着密切关联。这些疾病不仅降低了生活质量，还加重了医疗体系的负担。
这些滞留的衰老细胞不仅无益，反而成为了“潜伏的威胁”。它们通过分泌一系列炎性因子（如IL-6、IL-8）改变周围的组织微环境，吸引免疫细胞的同时也抑制其功能，形成一种“炎性泥沼”。更令人警惕的是，这些细胞还能通过特定的分子机制获得“免疫豁免权”，逃避清除，进一步扰乱组织稳态。这种积累的长期后果包括促进纤维化、加速退行性病变，以及提高患癌风险。
因此，衰老细胞就像潜伏在健康中的“慢性毒药”。它们早期的积极贡献掩盖了后期潜在的威胁。随着研究的深入，研究人员发现，破解这些细胞“潜伏”秘密的关键，是理解它们如何通过特定机制逃避免疫监视。

免疫系统的“漏网之鱼”：为何衰老细胞难以清除？
免疫系统是人体的“守卫者”，自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NK cells）则是其中的一线战士，专门负责识别并清除异常细胞。然而，研究人员发现，尽管NK细胞能够识别衰老细胞，并被成功招募到这些细胞所在的组织中，许多衰老细胞却依然能够长期滞留并逃脱NK细胞的“围剿”。这其中隐藏的秘密，是一种被称为“免疫豁免”的现象。
研究揭示，衰老细胞的表面分子发生了显著变化，为其免疫逃逸提供了“伪装”。通过分析衰老细胞的糖脂代谢产物，研究团队发现，与正常细胞相比，衰老细胞表面一种名为GD3（二唾液酸神经节苷脂）的分子大量上调。GD3能够与NK细胞表面的抑制性受体Siglec-7结合，这种结合会显著抑制NK细胞的杀伤功能，使其无法对衰老细胞产生有效的免疫攻击。
这一机制在多种实验模型中得到了验证。在小鼠体内，通过衰老细胞与NK细胞的共培养实验可以观察到，GD3阳性的衰老细胞显著降低了NK细胞的脱颗粒反应（即释放杀伤颗粒的能力）。进一步分析显示，这种抑制作用并不依赖于衰老相关分泌表型（SASP），而是直接由GD3与Siglec-7的相互作用介导。此外，当研究人员通过遗传手段抑制GD3的表达或使用抗GD3抗体阻断其功能时，NK细胞的杀伤能力得到了显著恢复。
通过GD3的表达，衰老细胞不仅“麻痹”了NK细胞，还在免疫系统面前伪装成“无害目标”，从而成功逃避清除。这种免疫豁免现象不仅解释了衰老细胞的长期积累，也揭示了它们如何通过削弱免疫系统功能促进疾病的发展。破解这种机制无疑会为未来开发针对衰老细胞的免疫疗法提供了新思路。
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衰老细胞（Senescent Cells, SnCs）如何通过非SASP依赖的机制（senescence-associated secretory phenotype, SASP）招募自然杀伤细胞（NK cells）但同时抑制其功能（Credit: Nature Aging）

实验设计与方法
图a展示了Matrigel插管实验和跨膜迁移实验的设计方案。通过这些实验，研究人员能够评估衰老细胞如何影响免疫细胞的招募和功能。
衰老细胞诱导的免疫细胞浸润（图b）
使用Matrigel插管实验，研究发现，与正常增殖的MRC5细胞相比，衰老的MRC5细胞（pdl30）显著增加了免疫细胞的浸润量。这表明衰老细胞通过分泌因子吸引免疫细胞的能力更强。
浸润免疫细胞中的NK细胞比例（图c）
在浸润到Matrigel中的免疫细胞中，NK细胞（CD3⁻NK1.1⁺CD2⁺）的比例显著提高，进一步支持衰老细胞能够专门吸引NK细胞。
跨膜迁移实验中的NK细胞招募（图d）
在体外跨膜迁移实验中，衰老细胞条件培养基显著增强了NK细胞的迁移能力，这表明衰老细胞通过分泌信号分子增强了NK细胞的化学趋化。
NK细胞的功能抑制（图e）
尽管衰老细胞能招募NK细胞，但Matrigel插管实验中NK细胞的脱颗粒反应（degranulation）显著下降，表明衰老细胞在局部抑制了NK细胞的功能。
体外共培养实验的脱颗粒抑制（图f-h）
通过将衰老MRC5细胞与小鼠脾细胞或纯化的NK细胞共培养，研究发现，衰老细胞显著降低了NK细胞的脱颗粒反应，无论是在脾细胞的整体群体中（图g），还是在纯化的NK细胞中（图h）。
NK细胞的杀伤能力测试（图i）
在体外杀伤实验中，衰老细胞显著抑制了NK细胞对它们的杀伤能力，与正常增殖的细胞相比，这种抑制效应更为显著。
小鼠NK细胞脱颗粒的抑制（图j）
在与辐射诱导的衰老小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）共培养时，小鼠的NK细胞同样表现出脱颗粒反应的显著下降，进一步验证了衰老细胞对NK细胞功能的普遍抑制作用。

GD3的神秘面纱：衰老细胞的保护伞
在衰老细胞的免疫逃逸机制中，GD3（二唾液酸神经节苷脂）的作用宛如一层隐形的保护伞，悄然掩护着这些“潜伏者”免遭清除。通过对细胞表面糖脂成分的分析，研究人员发现，GD3在衰老细胞中的表达显著高于年轻细胞。特别是，GD3的生成与ST8SIA1基因的高表达密切相关，而这一基因在衰老过程中的表达水平会显著上调。
更为复杂的是，GD3的表达并非随机发生，而是在衰老细胞形成的关键阶段被精确激活。研究显示，ST8SIA1的上调主要发生在细胞进入衰老状态的早期，而不是在衰老进程的累积阶段。这表明，GD3的表达是衰老细胞通过基因调控主动选择的一种策略，而非被动结果。此外，这种表达机制不仅局限于人类细胞，在小鼠模型中同样被广泛观察到。

从肺到肝：GD3阳性细胞与疾病的千丝万缕
衰老细胞不仅是个体衰老的标志，其与组织纤维化等疾病的关联更令人警觉。研究表明，GD3阳性衰老细胞的积累是多种纤维化疾病的关键推手。从肺到肝，这些“问题细胞”通过独特的免疫逃逸机制在组织中潜伏，引发连锁反应，改变组织微环境并促进纤维化进程。
在肺部纤维化的研究中，研究人员通过对小鼠模型的分析发现，经过博来霉素（Bleomycin）处理后，肺部纤维化区域中GD3阳性细胞显著增多。这些细胞表达衰老标志物，如SA-β-Gal，同时伴随着大量胶原蛋白的沉积。这种纤维化过程并非短期现象，即使在病变区域逐渐修复后，GD3阳性细胞依然顽固存在，成为潜在的慢性炎症和纤维化复发的根源。实验进一步表明，肺部的GD3阳性细胞能够抑制局部自然杀伤细胞（NK cells）的功能，直接削弱了组织的免疫监视能力，形成了一个“免疫死角”。
类似的现象也发生在肝脏纤维化中。通过对高脂饮食小鼠模型的研究，研究人员观察到，肝脏内GD3阳性衰老细胞的数量与纤维化程度呈正相关。这些细胞的积累不仅导致胶原蛋白的显著增加，还通过分泌炎症因子进一步恶化了肝脏微环境。同样，在肾脏纤维化模型中，GD3阳性细胞的分布和表达水平与肾小球和肾间质的病变高度一致，表明这些细胞在不同组织中的致病作用具有普遍性。
这些发现清楚地表明，GD3阳性衰老细胞是组织纤维化的重要驱动因素。它们的存在不仅破坏了组织结构，还通过免疫抑制和炎症扩散，推动了疾病的持续恶化。

扭转命运的关键：靶向GD3的治疗突破
GD3不仅是衰老细胞的“保护伞”，更是破解多种衰老相关疾病的“突破口”。
研究人员在小鼠模型中验证了抗GD3单克隆抗体的疗效。通过定期注射抗体，他们发现肺纤维化区域的胶原蛋白沉积显著减少，同时GD3阳性衰老细胞的数量大幅下降。这种疗法不仅阻止了纤维化的进程，甚至在部分病例中实现了病灶的逆转。更重要的是，这一治疗恢复了自然杀伤细胞（NK cells）的功能，使其重新具备清除衰老细胞的能力。这种免疫功能的恢复对于维持组织稳态、阻止疾病复发具有重要意义。
抗GD3疗法的益处不仅局限于肺纤维化。在肝纤维化和骨质退化的模型中，抗体治疗同样展现了强大的潜力。在肝脏，高脂饮食引发的纤维化症状得到明显缓解；在骨骼，治疗后小鼠的骨量和骨厚度均有所增加。此外，研究还观察到抗GD3治疗对年龄相关慢性炎症和纤维化病变具有广泛的改善作用，为老龄化相关疾病提供了整体干预的可能性。
抗GD3治疗之所以具有广泛的应用前景，在于其精准性和低副作用。靶向GD3能够集中清除积累的衰老细胞，而不会对健康组织产生破坏性影响。此外，这一疗法还展现了良好的耐受性，未观察到明显的免疫系统过激反应或其他副作用。
这一研究为抗衰老治疗带来了希望：通过靶向GD3，不仅可以延缓纤维化等疾病的进展，更有望重塑老龄化组织的健康状态。

GD3靶向治疗的潜力并不仅限于衰老相关疾病。其对免疫系统的调控能力或许能够应用于其他免疫逃逸相关疾病，如肿瘤和慢性感染。此外，GD3也可能成为一个重要的生物标志物，用于评估组织衰老程度和疾病风险。
未来，通过持续的基础研究和技术创新，GD3靶向疗法有望成为抗衰老医学的重要支柱，帮助人类实现健康老龄化和更长的寿命。



参考文献


Iltis, C., Moskalevska, I., Debiesse, A. et al. A ganglioside-based immune checkpoint enables senescent cells to evade immunosurveillance during aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00776-z



责编|探索君
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