AI赋能医药研发，科技与医学的深度融合，探索生物偶联药物的无限可能。
导 读
抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）因其独特的作用机制和显著的临床疗效，被称为“生物导弹”和“神奇弹头”，近年来引起了人们的广泛关注，并引领了精准化疗领域的新时代。随着点击化学、生物正交化学、多组学以及人工智能（AI）等技术的不断进步，生物偶联药物正在从传统ADC逐步发展到更为广泛偶联药物（XDC）。今年，AlphaFold 3的重磅开源、首个ADCdb数据库的发布以及ADCNet模型的推出，进一步推动了AI在XDC研发中的广泛应用。本文将重点探讨AI在ADC向XDC发展过程中所面临的机遇与挑战。
图1 图文摘要
自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准辉瑞公司的Mylotarg用于首次复发的急性髓性白血病（AML）患者以来， ADCs的发展经历了从安全性问题到靶向实体瘤治疗的里程碑式突破。随着ADCs的不断成功，偶联药物领域迎来了快速发展的阶段，XDC药物应运而生，包括多肽药物偶联物（PDC）、抗体片段药物偶联物（FDC）、放射性核素药物偶联物（RDC）、小分子药物偶联物（SMDC）、适配体药物偶联物（ApDC）等（图1）。这些新兴的XDCs展示了生物偶联药物在设计和应用上的的多样性和创新性，不仅在肿瘤治疗领域，还在非肿瘤疾病治疗中展现出广泛的应用潜力。
AI在XDC研发中的机遇
传统的ADC由单克隆抗体、连接子和细胞毒素组成。而选择最佳靶抗原、合适的细胞毒药物、连接子优化设计、偶联方式的创新等则是XDC研发的方向。XDC的设计本质上是模块化的，具有可互换的组件，这为AI技术在该领域的应用提供了广阔的空间。
数据驱动的决策。AI技术通过数据驱动的方法，为XDC研发提供了重要的支持。以Liteng Shen等建立的首个以抗原为中心的ADC数据库（ADCdb）为例，该数据库包括了ADC的药物活性信息、抗体与抗原的结合亲和力、毒素的靶向杀伤活性等多方面的数据。ADCdb不仅帮助研究人员快速了解具有临床意义的ADC概况，还为基于基于QSAR分析的新药发现提供了数据支持。
AI驱动的预测分析。AI在XDC研发中的预测分析能力显著提升了药物设计的效率和准确性。例如，Liye Chen等发布的深度学习模型ADCNet，能够预测ADC的活性帮助科研人员更好地理解ADC的结构-活性关系，为新的XDC药物发现和设计提供参考。谷歌开源AlphaFold-3模型，能够高精度预测各种生物分子相互作用、配体、蛋白质复合物结构、蛋白质及核酸翻译后修饰结构等，有助于XDC结合位点的优化设计、有效载荷的确定和小分子的选择。此外，RosettaGen FF-VS、DrugEx v3和TorchMD等模型或平台在XDC研发的多个环节中发挥着关键作用。
AI助力新靶点发现。目前，XDC研发聚焦的靶点相对有限，主要包括HER2、CD22、CD33、B7-H3、TROP2和EGFR等。而现在AI驱动的药物发现成功确定了新靶点（TNIK），基于其开发的肺纤维化治疗新化合物INS018-055已进入二期临床试验，是生成式AI加速发现创新药物的先例。Atomwise和BenevolentAI平台利用机器学习算法广泛分析数据集，包括基因组、蛋白质组学和临床信息，以确定新的治疗靶点。RiDYMO平台也利用人工智能技术为以前难以成药的靶点开发药物。这些进展表明，AI有潜力在相对较短时间内发现新的药物靶点，并将候选药物分子推进到临床试验。
AI在临床试验中的应用。人工智能在临床试验的各个方面展现出巨大的潜力，包括试验管理、大数据分析和患者招募。例如，哥伦比亚大学开发的Criteria2Query系统，能帮助研究人员快速定位符合特定标准的患者，提高患者招募的效率。Unlearn公司利用数字孪生技术创建患者的虚拟模型，预测不同治疗方案下个体患者的健康结果，从而减少临床试验对照组所需患者数量。此外，人工智能在药物配方、优化给药方案以及个体化医疗方面的应用，均有助于加快XDC药物研发进程。
AI在XDC研发中的挑战
尽管AI在XDC研发中展现出巨大的潜力，但其应用仍面临着数据质量、模型可解释性、伦理偏见和跨学科协作等多个方面的挑战。数据的稀缺性和生物医学信息的异质性和复杂性，严重地影响了人工智能驱动算法的有效性。高质量、大规模且标准化的数据集对于训练准确的AI模型至关重要。在药物研发和临床应用中，人们对准确和可解释的人工智能模型的需求日益增长，但“黑匣子”模型难以获得监管部门的批准并最终被临床接受。此外，在AI驱动的药物研发中患者数据的收集和使用也会引起隐私问题。如果训练数据集不能充分覆盖到不同群体，如妇女、老年人和少数民族，预测结果可能会有偏差导致针对特定靶标的活性物质在大规模人群中的有效性降低。最后，AI技术在药物开发中的应用需要多学科专家之间的密切合作。当然，Benevolent platform™和Owkin Loop等平台已经开始通过联邦学习方式来应对跨学科合作挑战。
未来展望
药物偶联物具有巨大的应用前景。随着靶向偶联技术的进步，多价偶联物的出现，以及重组抗体与小分子疗法的整合，XDC正在兴起，挑战传统的新范式。当前的数字化转型和AI影响正在彻底改变所有行业，包括药物研发。虽然目前AI主要运用在药物发现阶段，但在XDC临床试验中的应用可能会为创新开辟新的途径。积极应对AI所面临的挑战，充分发挥和利用AI的潜能，有望在针对多种疾病的治疗领域实现前所未有的精确度和有效性。未来，随着技术的不断进步和跨学科合作的深化，AI将在XDC研发中发挥更加重要的作用，推动精准医疗的发展。
总结与展望
人工智能（AI）推动抗体药物偶联物（ADCs）向更广泛形式的偶联药物（XDCs）发展，为精准医疗领域开辟了新的可能性。通过AI在数据驱动的决策、预测分析、创新的靶向策略以及临床试验中的广泛应用，新药研发效率将显著提升，助力药企在全球市场中保持竞争力，并推动满足临床需求的创新药物的开发。然而，AI在XDC研发过程中同样面临诸多挑战，如数据质量、模型可解释性、伦理问题。未来，随着AI技术在药物发现和临床试验中的进一步应用，预计将实现更高效、更精准的药物开发，为治疗多种疾病带来新突破。
责任编辑
尹继业 中南大学
鲁 军 成都中医药大学
本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第3卷第1期以Commentary发表的“From ADC to XDC: Opportunities and challenges for AI in revolutionizing drug conjugate development” (投稿: 2024-09-29；接收: 2024-12-10；在线刊出: 2024-12-18)。
DOI:10.59717/j.xinn-med.2024.100107
引用格式：Liu M. and Wang X. (2025). From ADC to XDC: Opportunities and challenges for AI in revolutionizing drug conjugate development. The Innovation Medicine 3:100107.
作者简介
王晓刚，博士生导师。南方医科大学第三附属医院（广东省骨科医院），南方医科大学教授。国家自然科学基金优秀青年基金获得者；广东省自然科学基金委杰青项目获得者。中华医学会骨科分会和中国老年学会骨质疏松分会专家委员会委员。主要从事基于智能医学的疾病基础与转化研究。代表性论文发表于Nature Medicine、Nature Metabolism、Nature Communications、Science Translational Medicine、The Innovation、Advanced Science、ACS Nano、Bone Research、JBMR、JOT、JDR等权威期刊。
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