三个问题，带你读懂最新的 Ⅲ 期肺癌 ASCO 指南

肿瘤时间

2024-12-27 20:20







Ⅲ 期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性疾病，临床治疗选择多种多样。既往，Ⅲ 期 NSCLC 治疗方案的制定主要取决于肿瘤的可切除性和淋巴结范围，随着抗肿瘤新药的不断问世和基因检测技术的不断完善，国内外指南逐渐开始强调基于分子亚型及靶点制定个性化精准治疗策略。

          

近期，几项涉及可切除或不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 的临床试验支持从分子学特征角度制定治疗策略，强调了在治疗前进行基因检测的必要性。此外，这些研究数据还完善了围手术期免疫治疗的相关证据，为可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者增加了潜在的治疗选择。

          

2024 年 11 月份，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下官方期刊 JCO Oncology Practice 发表了一篇针对「2024 年 Ⅲ 期 NSCLC ASCO 指南更新内容」进行深入解读的文章，旨在帮助广大临床工作者充分理解并学习该类疾病的治疗优化及指南更新内容 [1]。本文中，笔者特将上述文章的重要观点整理如下，与各位读者一同交流学习。

              
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图 1. Ⅲ 期 NSCLC 治疗策略（来自参考文献 [1]）


01


对于 EGFR 突变不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者，首选治疗是什么？



对于不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC 患者，若合并 EGFR 经典突变且在接受根治性放化疗后无疾病进展，应该给予奥希替尼辅助治疗。
          
全球随机对照 Ⅲ 期 LAURA 试验显示，接受奥希替尼治疗的患者中位无进展生存期（PFS）显著改善，几乎延长了 3 年，奥希替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 39.1 个月 vs. 5.6 个月；HR 为 0.16 （95% CI：0.1-0.24）（P< 0.001）。此外，奥希替尼治疗患者的脑转移发生率也较低（8% vs.29%）。总生存期（OS）数据目前尚不成熟，且没有可用的生活质量数据。值得注意的是，奥希替尼组和安慰剂组的 24 个月 PFS 率分别为 65% 和 13%。
              
奥希替尼组 3 级或更高级别的毒性发生率相对较低（35% vs. 12%），包括仅 2% 的放射性肺炎，研究者未观察到 4 级或 5 级的毒性事件。由于 PFS 获益具有显著性，且这一不可切除背景下的 PFS 获益甚至超过了可切除、辅助治疗背景下的 PFS 获益，因此，不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC 患者根治性放化疗后使用奥希替尼已成为当前首选的巩固治疗标准方案。
          
2024 年 7 月份，ASCO 指南更新：对于存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的不可切除的 Ⅲ 期 NSCLC 患者，可在根治性放化疗（同步或序贯进行铂类化疗和胸部放疗）后可接受巩固性奥希替尼治疗（证据级别：中等；推荐等级：强） [2]。
          
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图 2. ASCO 指南基于 LAURA 研究的更新内容
          
由于以程序性死亡受体-1/配体 1（PD-1/L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在 EGFR 突变的 IV 期 NSCLC 患者以及部分不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者中疗效有限，故不推荐对于该类患者使用巩固性免疫治疗。此外，若不可切除 Ⅲ 期 EGFR 经典突变 NSCLC 接受根治性放化疗 + 免疫巩固治疗后出现疾病进展，不推荐立即将免疫药物转换为奥希替尼治疗，因为可能导致毒性增加。

02


对于既往接受过手术的 EGFR 突变或 ALK 重排的 Ⅲ 期 NSCLC 患者，首选的辅助治疗策略是什么？



Ⅲ 期 ADAURA 试验在 682 例完全切除的 EGFR 经典突变的 ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 患者中评估了奥希替尼辅助治疗 vs.安慰剂的疗效与安全性，该研究结果显示，奥希替尼辅助治疗为该类患者带来了无病生存期（DFS）和 OS 的显著改善。
          
在该试验中，34% 的患者为 Ⅲ 期 NSCLC。对于 ⅢA 期 NSCLC，奥希替尼组的中位 DFS 为 55.1 个月，安慰剂组为 14.4 个月，HR 为 0.22（95% CI：0.15-0.31）。同样，在 ⅢA 期 NSCLC 患者中，奥希替尼辅助治疗的患者 OS 显著改善，HR 为 0.37（95% CI：0.20-0.64），奥希替尼组和安慰剂组的 5 年 OS 率分别为 85% vs. 67%。与 Ⅱ 期或 ⅠB 期 NSCLC 患者相比，奥希替尼辅助治疗在 Ⅲ 期 NSCLC 患者中的 DFS 和 OS 获益更明显。该研究支持奥希替尼辅助治疗在可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者中的疗效获益。
          
ADAURA 试验确立了奥希替尼在 Ⅲ 期 NSCLC 患者辅助治疗中的地位。基于该研究的结果，3 年奥希替尼辅助治疗方案具有显著的疗效获益且长期安全性，然而，患者及家属应同时被告知该方案的经济学效益及潜在的毒性风险。值得注意的是，在 ADARUA 试验中，并非所有患者均接受了辅助化疗，但在临床实践中，专家小组推荐符合条件的患者均接受辅助化疗。
              
针对接受切除手术的 ALK 融合阳性 NSCLC 患者，Ⅲ 期 ALINA 试验评估了 2 年阿来替尼辅助治疗与四个周期的以铂类为基础的化疗方案的疗效对比，结果显示，在 Ⅱ 期和 ⅢA 期 NSCLC 患者中，阿来替尼辅助治疗可显著改善患者的 DFS，DFS 的 HR 为 0.24（95% CI：0.13-0.45，P< 0.001），2 年 DFS 率 为 93.8% vs. 63.0%，3 年 DFS 率为 88.3% vs. 53.5%。此外，24 个月的 CNS DFS*率也支持阿来替尼组，分别为 98.4% vs. 85.8%，HR 为 0.22（95% CI：0.08-0.58）。OS 数据尚不成熟。专家小组指出，在该方案的疗效获益被充分知晓的同时，患者及其家属应被告知 2 年阿来替尼辅助治疗的经济学效益与潜在毒性风险。
          
*CNS DFS：定义为从随机分组到首次记录中枢神经系统（CNS）疾病复发或因任何原因死亡的时间。
          
同样要强调的是，尽管在 ALINA 试验中，阿来替尼组的治疗干预不含辅助化疗方案，但专家小组仍建议对于符合条件的患者应考虑在阿来替尼治疗前进行辅助化疗。原因是 ALK 融合突变 NSCLC 患者接受培美曲塞 + 顺铂等双药化疗方案的疗效数据已得到证实。

03


对于具有除 EGFR 和 ALK 以外的罕见驱动基因突变的 Ⅲ 期 NSCLC 患者，首选治疗方案是什么？



目前有多项正在进行的前瞻性临床试验，旨在评估在罕见驱动基因突变（ROS1 或 RET）的可切除或不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者中创新性靶向治疗策略的应用前景。鉴于在 Ⅲ 期 NSCLC 患者中，非 EGFR 或 ALK 驱动基因突变的发生率较低，开展大规模临床试验的难度及挑战较大。
          
临床医生应意识到，将 EGFR 突变和 ALK 融合/重排 NSCLC 患者的研究数据推广到罕见驱动基因突变 NSCLC 患者的靶向治疗缺乏说服力，仍有待前瞻性试验加以验证。
          
当前已有多项研究探索免疫治疗在围手术期的治疗前景。这些试验设计包括在潜在可切除的 NSCLC 患者中使用 ICIs 作为新辅助治疗（CheckMate-816），或新辅助治疗和辅助治疗（KEYNOTE-671，CheckMate-77T，AEGEAN）；这些研究证实术前 3-4 个周期的免疫联合化疗相较单纯化疗可显著改善患者的病理学完全缓解率、主要病理学缓解率和无事件生存期。
          
在 KEYNOTE-671、CheckMate-77T 和 AEGEAN 试验中，手术切除后患者接受 ICIs 辅助治疗的持续使用时间长达 1 年，Ⅲ 期 NSCLC 患者的比例在 64% 到 71% 之间，但其 OS 数据仍不成熟。
          
在 IMPOWER-010，KEYNOTE-091/PEARLS 试验中，手术切除后的 NSCLC 患者接受辅助化疗后，再接受 ICIs 单药治疗同样可带来 DFS 显著改善，但这些研究中 Ⅲ 期 NSCLC 患者的比例较低（29%~41%）。

正如在不可切除或转移性 NSCLC 中探索 ICIs 疗效的相关临床试验类似，在可切除或潜在可切除 NSCLC 中 探索 ICIs 疗效的相关临床试验可能会排除 EGFR 突变或 ALK 融合/重排人群，或是这类人群的入组比例仅占很小一部分。因此，在上述情况下，研究探索出的 PD-L1 表达水平与免疫治疗疗效的相关性尚未统一。
          
Ⅲ 期 NSCLC 相关临床试验的主要目的在于明确肿瘤分期和多学科治疗的重要性，从而筛选出可切除的患者。若患者不存在 EGFR 突变或 ALK 阳性，专家小组则推荐进行新辅助治疗或围手术期免疫联合化疗。

参考文献
[1] Singh N, Früh M, Gubens MA, Ismaila N, Daly ME. Management of Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update Clinical Insights. JCO Oncol Pract. Published online November 18, 2024. doi:10.1200/OP-24-00784.
[2] Daly ME, Singh N, Ismaila N; Management of Stage III NSCLC Guideline Expert Panel. Management of Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2024;42(25):3058-3060. doi:10.1200/JCO-24-01324.


整理：王福栋；编辑：Bree

题图：图虫创意

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