揭示肠道微生物通过类胰岛素样生长因子-1促进仔猪生长调节机制
近日，华中农业大学动物医学院丁一教授团队在Microbiome上发表了题为“Gut-derived IL-13 contributes to growth via promoting hepatic IGF-1 production”的研究论文。
为寻找促进动物生长的有效方法，丁一教授团队以肠-肝轴为切入点，探寻动物生长的肠源调节因子，首次阐述了肠源细胞因子IL-13参与动物早期生长调节的机制。该研究不仅为人们理解肠道微菌群与宿主免疫和代谢互作提供了新的视角，而且为最大限度发挥动物生长的遗传潜能和解决人类代谢异常（如营养不良、生长迟缓、肌少症、肥胖）或相关疾病提供了新的干预途径。
肠道微生物对宿主免疫和代谢产生巨大影响，但三者相互作用的机制至今未被完全阐明清楚。动物出生后的生长受生长激素轴（GH/IGF-1）的调节，即腺垂体分泌的生长激素（GH）主要诱导肝脏类胰岛素生长因子（IGF-1）合成，后者通过血液循环被转运至其他组织，增加机体合成代谢。
丁一教授团队研究发现，在饲料中添加低水平抗菌剂（SLA）后仔猪肠道微生物群结构发生改变，肝脏中IGF-1显著升高，但循环血液中GH无显著变化（图1），由此推测其肠道微生物群的改变可能通过某种（些）肠源“活性物质”经汇集肠道血液的门脉循环递送至肝脏，诱导肝细胞IGF-1的产生。
根据这一假设，该团队进一步研究发现SLA引起肠道普氏菌（Prevotella_copri）的富集现象，诱导肠道免疫由CD4+细胞亚群向Th2细胞亚群的表型转换，导致细胞因子IL-13在门脉血液中升高（图2）。随后，研究揭示这种肠源IL-13通过激活肝细胞IL-13受体-Jak2-Jak6信号通路而刺激IGF-1的合成，增加肌纤维的合成与分化，改善机体生长表型。肠源IL-13的促生长作用在幼龄小鼠体内也得了验证，证实了其具有跨种特性。
图1 低水平抗菌剂促使仔猪肝脏中IGF-1升高
肠道定居的微生物调节宿主的先天性和适应性免疫。传统观点认为免疫系统的激活通过细胞因子作用于生长激素轴增加能量消耗，抑制合成代谢，促使用于组织生长的营养以支持增强的免疫活动。然而，丁一团队的研究发现颠覆了这一观念，即特定的肠道免疫刺激还可通过多能免疫细胞因子促进机体的合成代谢（图3）。该团队研究表明，靶向调节肠道微生物，改变肠道的免疫状态，可能是调节宿主合成代谢的重要策略。
华中农业大学动物医学院已毕业博士马宁为论文第一作者，丁一教授为通讯作者。
论文链接：
https://microbioejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-024-01929-3
开发图神经网络可解释工具助力性状遗传解析
图神经网络（Graph Neural Networks, GNN）是一类专门处理关联结构数据的深度学习模型，广泛应用于生物学数据分析（如基因调控网络、蛋白质相互作用网络、分子结构网络）、社交网络分析、交通网络优化等领域。它通过捕捉节点、边及其关联的特征，学习图中复杂的拓扑关系和节点间的高阶依赖性，为网络数据提供精准的表示和预测能力。
可解释图神经网络的研究具有重要意义，随着GNN在关键领域的应用日益增多，其“黑箱”特性可能带来结果不可控和决策不透明的问题。研究可解释的GNN模型，不仅可以帮助理解模型如何利用图结构和节点特征做出预测，还能为科学发现提供理论支撑，揭示数据中的潜在规律。例如，在生物性状的遗传解析中，可解释的GNN能帮助识别与性状强相关的关键基因，辅助科研人员探索基因的作用机制；利用蛋白质互作网络数据，可解释图神经网络能用于预测蛋白质间的相互作用关系，并通过解释模型识别关键的相互作用模式或影响因素，有助于药物靶点的发现；根据患者的多组学数据（如基因组、转录组和蛋白质组），可解释图神经网络能预测疾病的发生风险，并通过解释预测结果识别可能的分子机制。
近日，华中农业大学棉花遗传改良团队王茂军课题组题为Self-Explainable Graph Transformer for Link Sign Prediction研究论文被人工智能领域会议AAAI录用，该论文主要研究了符号图神经网络（SGNN）中链路符号预测的可解释性问题。
本研究首次关注符号图神经网络的可解释性问题，提出了一种新的符号图表示学习框架——SE-SGformer。符号图可以用于建模生物基因与表型的上下调关系等。例如，在棉花的基因组研究中，基因和性状之间的关联可以被建模成图结构，其中基因和性状作为节点，性状又受基因表达上下调控的影响，这种上下调关系可以建模为正负边。因此，符号图神经网络可以用来预测基因与性状之间的关联，在生物学研究方面具有广泛的应用前景。然而，现有的符号图神经网络（SGNN）往往缺乏足够的可解释性，限制了其在一些需要理解预测依据的关键场景中的应用。
该框架不仅能够确保较高预测精度，还能提供明确的决策解释。为了解决目前深度神经网络的黑盒问题，该论文提出了一种新的可解释决策方法：首先识别目标节点的k个最近正邻居和最远负邻居，然后比较另一个节点与目标节点的k最近正邻居和k最远负邻居的相似度，以此来预测两个节点之间的关系。相较于传统的图神经网络解码器，这种方法为符号边的预测提供了更直观、可解释的信息。
目前，实现这种可解释方法面临两大挑战：一是通过识别节点的k最近正邻居（最远负邻居）来做决策，学到合适的节点表示十分重要；二是经过统计，目前真实的数据集中大多数节点的负邻居很少甚至没有负邻居。针对前者，该研究设计了一种新的graph transformer架构，引入三种编码从不同角度编码图的信息，如图2所示：中心性编码统计节点的正负邻居数反映每个节点的重要性，邻接矩阵编码可以捕获节点的局部结构信息，符号随机游走编码结合多次随机游走的路径信息捕获节点与其多跳邻居之间的关系。同时，验证了该方法在表达能力上超过了现有的符号图神经网络SGCN和基于最短路径编码的graph transformer方法。针对后者，学者采用现有的Signed Random Walk with Restart (SRWR)算法挖掘节点潜在的负邻居，缓解节点负邻居稀疏的问题。该研究在多个标准数据集上进行了大量实验，验证了该方法的有效性。
华中农业大学硕士研究生李璐为论文第一作者，本科生刘佳乐、吉星宇参与了该项研究，王茂军教授和张泽宇副教授为论文共同通讯作者。
论文链接：
http://arxiv.org/abs/2408.08754
利用改良转录因子增强其激活活性的新方法创制大量园艺作物新种质
近日，果蔬园艺作物种质创新与利用全国重点实验室、园艺林学学院宁国贵教授课题组在The Plant Cell上发表了题为“Boosting transcriptional activities by employing repeated activation domains in transcription factors”的研究论文。该研究首次在全球范围内提出了一种创新方法，通过串联重复天然转录因子的转录激活结构域（ADs）显著增强转录因子的转录激活活性。这一策略具有广泛的适用性，能够适用于不同转录因子家族，并成功应用于包括玫瑰、草莓、番茄和矮牵牛在内的多个重要园艺作物的种质创新，成功培育出了富含高色素的优质新种质。
基因表达调控在维持细胞代谢稳态和调控生长发育过程中具有至关重要的作用（Levine & Tjian, 2003）。转录因子（TFs）是基因表达调控的核心调节因子，通常由DNA结合结构域（DBD）和转录激活结构域（AD）组成。通过结合靶基因的启动子，转录因子能够招募并激活转录复合体，从而启动并精确调控基因表达。
DBDs在同源蛋白中通常表现出较高的结构保守性，而ADs则通常位于蛋白质的内在无序区域，展现出较大的结构和功能灵活性（Brodsky et al., 2021）。大量研究表明，转录因子广泛参与调控作物的重要农艺性状和品质性状。因此，提升转录因子的转录激活活性对于生物改良、代谢工程和植物科学研究具有重要意义。操控转录因子的转录激活能力不仅有助于深入解析其功能机制，还能够在系统和合成层面上推动植物基因工程的进步。然而，迄今为止，世界上尚未有研究通过优化天然转录因子的ADs来合成具有更强转录激活活性的人工转录因子，这一领域仍待进一步探索。
研究团队首先以两个调控花青素生物合成的R2R3-MYB类转录因子为研究对象，分别是来源于拟南芥（Arabidopsis thaliana）的AtPAP1和来源于淫羊藿（Epimedium sagittatum）的EsMYBA1。通过过表达拟南芥和烟草，发现相较于AtPAP1，在过表达EsMYBA1的株系中花青素的合成与积累显著提高。此外，EsMYBA1在下游类黄酮合成关键基因的转录水平上表现出更强的调控能力。通过RNA-seq分析进一步证实，EsMYBA1对共同的下游基因具有显著更高的转录激活活性，这表明同源MYB基因之间在转录激活强度方面存在显著差异。
随后，研究团队采用多种策略，包括替换转录因子的DBDs和ADs、串联重复转录因子的DBDs以及串联重复转录因子的ADs，合成了一系列工程化转录因子。通过遗传转化实验，发现串联重复ADs显著促进了烟草植物中花青素的积累，并显著提高了类黄酮合成相关基因的表达水平，表明串联重复ADs能够有效增强转录因子的转录激活活性。进一步的研究还表明，来自NAC、bHLH和EIL转录因子家族成员的工程化转录因子在转录激活能力上显著优于天然转录因子。这些研究成果深化了我们对转录因子转录激活机制的理解，并表明通过串联重复天然转录因子的ADs，是一种具有广泛适用性的有效策略，能够显著提升转录因子的转录激活能力。
综上所述，研究提供了一种有效的方法，该方法能够显著增强转录因子（TFs）的转录激活活性，同时对下游基因的潜在不良影响降至最小，同时利用该方法创制了一系列园艺作物新种质。随着对关键转录因子的持续深入挖掘，这一增强转录因子活性的策略不仅为揭示转录激活效能的分子机制提供了重要视角，而且将在基础研究、合成生物学、基因工程及基因治疗等领域的应用中展现出日益重要的价值，推动相关科学进展。
图4 提高转录因子转录激活活性的策略示意图
华中农业大学园艺林学学院宁国贵教授为该论文的通讯作者，华中农业大学何超超博士（现为浙江省农科院博士后）、梁跃博士后（现为中国农业大学副教授）和陈润洲博士为该文共同第一作者，华中农业大学博士生李润慧，已毕业硕士研究生孙婷婷、杜星、倪晓梅，已毕业博士研究生申玉晓（现就职于河南农业大学），华中农业大学尚均忠副研究员，华中农业大学何燕红副教授，华中农业大学包满珠教授，克莱姆森大学罗宏教授，云南省农科院王继华研究员，香港浸会大学廖攀教授，华中农业大学康春颖教授，康涅狄格大学袁耀武教授也参与了本研究工作。
论文链接：
https://doi.org/10.1093/plcell/koae315
文 | 张泽宇 马宁 尚均忠 何超超
编辑 | 匡敏