急性缺血性脑卒中（AIS）的高致残率、高死亡率和高复发率严重威胁着患者的健康和生命安全。组织激肽释放酶（TK）是一种重要的内源性心脑血管保护因子，目前，大量研究已证实TK补充治疗可通过快速开启侧支循环、改善脑血流、挽救缺血半暗带，从而改善AIS患者预后，成为AIS未来治疗的新趋势。
为推动TK的临床应用和发展，医脉通特邀海南医科大学第二附属医院游咏主任、三门峡市中心医院刘震宇副主任、北京大学第一医院金海强副主任、解放军总医院第二医学中心尹西副主任、北京大学第一医院李凯副主任，共同探索TK补充治疗开放侧支循环的意义及TK治疗AIS的临床应用价值。
医脉通：TK是重要的心脑血管内源性保护因子。近年来，研究发现TK可能参与糖尿病的病理过程并发挥保护作用，请您介绍下TK在糖尿病/糖代谢异常中具体如何发挥作用？游咏主任：糖尿病可能是导致心脑血管疾病的一个关键的危险因素。目前研究发现，糖尿病/糖代谢异常中的多重机制会损伤包括脑、心、肾脏、视网膜等器官的血管，导致或加重这些器官的病变。研究发现，糖尿病中TK水平降低，胰岛素治疗后TK水平上升，TK可能参与糖尿病的病理过程。此外，TK水平降低会损害微血管，出现血管塌陷和微血管减少，不利于缺血后的灌注，因此，糖尿病患者往往更容易合并微血管损伤，且其微血管数量减少的现象也更为显著，即糖尿病患者的微血管存活率降低。值得注意的是，TK水平升高可通过抑制内皮细胞凋亡来增加糖尿病微血管密度，从而可能对改善其微血管状况具有积极作用。医脉通：除糖尿病/糖代谢异常外，高血压也是缺血性脑卒中的重要危险因素之一，研究发现TK参与高血压的形成及AIS的病理过程，请您介绍下TK与高血压和AIS到底有何联系？游咏主任：高血压和糖尿病均为AIS的危险因素，统计数据显示，高血压和糖尿病同样位列急性脑血管病前十二位的主要危险因素。长期高血压不仅容易导致患者微血管结构发生改变，而且在磁共振检查中，长期高血压患者往往能观察到更多微血管改变的迹象。目前研究发现，长期高血压会消耗脯氨酰羧肽酶（PRCP，一种血管紧张素Ⅱ降解酶），从而减少TK水平，而PRCP耗竭又会引起高血压并促进血栓形成。基于此，有研究者推测，增加TK水平可能有助于改善高血压的控制效果。一项评估TK是否参与高醛固酮对心血管和肾脏影响的动物实验证实，TK参与高血压的形成过程。此外，一项纳入6043例受试者的中国基于社区的横断面研究显示，缺血性脑卒中和高血压患者中均存在TK水平降低的现象。因此，众多研究开始关注高血压合并AIS，探索补充TK是否能为此类患者带来益处。医脉通：尤瑞克林是临床上广泛应用的TK补充治疗药物，请您分享一下对尤瑞克林的应用体会？游咏主任：尤瑞克林在临床上应用广泛，特别是在救治合并糖尿病和高血压的患者过程中，是医生经常选择的药物。TK补充治疗可快速开放侧支循环，改善脑血流灌注，其治疗伴高血压的AIS患者时，患者较高的血压可能促使建立更好的侧支血流，减少梗死生长。一项旨在评价尤瑞克林治疗AIS伴3级高血压临床疗效的回顾性研究显示，相较基础治疗，尤瑞克林显著改善AIS伴3级高血压患者的3个月改良Rankin量表（mRS）评分。尤瑞克林能够改善AIS合并糖尿病或高血压的患者TK水平下降，多项研究均显示出尤瑞克林在改善侧支循环方面的良好作用。
三门峡市中心医院神经内科一病区副主任
中共党员，郑州大学硕士，副主任医师
中国卒中学会青年理事
河南省卒中学会理事
河南省卒中学会青委会常委
中国研究型医院学会脑小血管病委员会委员
河南省神经免疫学会委员
三门峡市脑卒中防治中心办公室主任
三门峡市医学会脑卒中分会常委兼秘书长
发表核心及国家级论文7篇，出版专著《神经内科诊疗技术与疾病处置实践》
已结题科研项目有《三门峡市40岁以上城乡居民脑卒中高危人群筛查及危险因素分析》
在研科研项目《三门峡地区短暂性脑缺血发作患者的卒中风险预测研究》
参与国家级科研项目CNSRIII，INSPIRES，CHANCE2，REBUILT等研究
对神经内科常见病，多发病的诊断、治疗及急危重病人抢救技术娴熟，擅长脑小血管病等的诊断与治疗
医脉通：TK是人体重要调节系统——激肽释放酶-激肽系统（KKS）的主要组成成分，近来研究认为其也是重要的心脑血管内源性保护因子，请您从TK的生理作用介绍其如何发挥保护作用？刘震宇副主任：TK在微循环、血压和血流的调节中起关键作用；对维持体内稳态或应对疾病具有重要性。TK负责产生促进局部血管扩张和长期血管形成的激肽（缓激肽和胰激肽），通过B2受体的上调和激活，特异性地增强炎症组织中的血流。TK本身也可能能够直接激活B2受体，KLK1治疗通过激肽B2受体激活和NO形成减少梗死面积、心肌细胞凋亡和心肌内炎症。缓激肽还增加内皮储存池组织型纤溶酶原激活剂（tPA）释放，发挥抗凝血作用。医脉通：目前多项研究表明，TK水平与AIS发生发展的整个过程密切相关，请您介绍一下TK在AIS治疗中具体是如何发挥作用的？刘震宇副主任：TK参与调节AIS多个病理生理过程，TK补充治疗为AIS发生发展及恢复提供全程代偿保护，具体从以下三方面发挥作用。1）促进侧支循环建立：AIS发生后，TK通道快速开启，通过KKS系统开启侧支。缺血半暗带上调的缓激肽B2受体是TK靶向改善侧支状态的基础，脑缺血再灌注后TK水平及B1/2受体表达迅速上升，TK与B2受体浓度代偿趋势不匹配，提示需要补充TK水平。研究表明，尤瑞克林5分钟开启二级侧支，快速改善脑血流，从而达到AIS治疗作用。2）改善神经血管耦合：研究表明，TK通过HIF-1α介导神经血管耦合，起到保护神经血管单元，预防脑卒中，改善缺血性脑卒中患者预后的作用。3）减少脑损伤：TK选择性通过B2受体降低AIS后细胞凋亡和炎症，促进细胞存活及胶质细胞迁移，减少缺血性脑损伤，改善神经功能。医脉通：尤瑞克林是临床上广泛应用的TK补充治疗药物，请您分享一下对尤瑞克林的应用体会？刘震宇副主任：尤瑞克林作为经典药物，已经在临床中应用了很长时间。首先，该药物越早使用效果越好。有些病人在溶栓治疗后的4.5或6个小时以内使用尤瑞克林作为补充治疗，取得了良好的疗效。此外，尤瑞克林通常应用疗程是两周到三周左右，如果条件允许，适当延长疗程对病人的脑功能和康复具有一定的益处。值得注意的是，应用时需要特别注意患者血压情况。有些病人在使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物时，可能会出现严重的低血压扩张，甚至休克。遇到这种情况，我们需要详细询问病人的病史，特别是高血压病史以及最近使用是否使用了ACEI类药物。总的来说，尽管使用该药物存在一定的风险，但都在可控范围之内，早期治疗、早期应用尤瑞克林可使患者获益。
医脉通：影像学在侧支循环的评价中发挥重要作用，但目前仍然缺乏统一的评估体系。在您看来，侧支循环的各种评估手段有何局限性？未来应如何完善这一评估体系？金海强副主任：目前，尚未形成一个统一且标准化的侧支循环评估方法，各种检查手段均存在其独特的优势与局限性。例如，CT以其检查速度快捷而著称，然而需要使用含碘造影剂，因此，对于肾功能不全或对碘造影剂过敏的患者，需格外谨慎。此外，CT成像过程中可能会受到骨骼结构等因素的干扰，且其分辨率尚需进一步提升，特别是对于细小血管，如穿支血管等的显示，目前仍存在一定的挑战。MRA同样存在局限性,它主要基于血流速度进行成像，若患者血流速度较慢，可能导致假阳性结果，即看似血管闭塞，实则并未闭塞。MRA主要用于评估大血管及邻近血管，但对于特别细小的血管，甚至中等大小的血管，以及软脑膜侧支的详细情况，如眼动脉或外耳膜的血管状况，其评估精度尚显不足。DSA在评估血管狭窄及侧支循环方面相对较好，尤其在国际上，随着血管治疗技术的不断发展，DSA已成为介入医生评价侧支循环的优选方法。然而，DSA也存在诸多限制因素，如它是一种有创检查，需要患者住院，并同样需要使用造影剂。此外，DSA还受到高压注射器注射力量的影响，可能出现血液逆流等假阳性结果。随着影像学技术和分子生物学技术的不断进步，未来需全面的评估脑侧支级联，为患者治疗决策提供更多信息。医脉通：尤瑞克林是临床上广泛应用的TK补充治疗药物，请您分享一下对尤瑞克林的应用体会？金海强副主任：尤瑞克林在临床实践中被广泛应用，特别是在发病48小时内的AIS患者中，其医学证据充分。近期，一些大型研究如RISK研究，已证明尤瑞克林作为补充治疗对改善神经功能具有良好效果，且安全性良好。在临床前研究中，尤瑞克林展现出多靶点的特性，其中主要靶点之一是开放缺血区的侧支循环。尤瑞克林的作用机制可能与上调B2受体有关，这种上调具有缺血组织特异性，而在正常组织中则无明显上调，这种受体表达的差异可能有助于避免盗血现象的发生。此外，尤瑞克林开放侧支循环的速度非常快，前期研究显示，仅在五分钟内即可开放二级侧支，这对于改善缺血性卒中，特别是缺血半暗带的预后具有重要意义。对于这样一个多靶点的药物，我们还需要进行更深入的基础研究，并开展更广泛、更有代表性的随机对照试验（RCT）临床研究。这些研究应涵盖不同人种、不同疾病严重程度、不同发病机制等多个方面，以获取更多的临床信息和证据，为尤瑞克林的临床应用提供更坚实的支持。
副主任医师
解放军总医院第二医学中心神经内科
神经病学博士，美国匹兹堡大学医学院联合培养博士
国家老年疾病临床医学研究中心青年委员会委员
全军神经内科专业委员会帕金森病及运动障碍病学组委员兼秘书
北京神经内科学会神经变性疾病专业委员会委员
解放军总医院第二医学中心首批“砺健”优秀青年人才培养对象
长期从事脑血管病、帕金森病、老年痴呆等的临床及科研工作
主持国家自然科学基金、总医院课题多项
医脉通：有效侧支循环的建立对于AIS治疗至关重要，请您简要介绍一下临床上侧支循环的评价方法？尹西副主任：目前评估侧支循环的方法分为直接法和间接法。直接法即直观检测血管及血流情况，包括经颅多普勒超声（TCD）、经颅彩色多普勒（TCCD）、磁共振血管成像（MRA）、CT血管造影（CTA）、数字减影血管造影（DSA）等。间接法主要是通过评估脑血流动力学来反映侧支循环，包括氙增强CT（Xe-CT）、单光子发射CT（SPECT）、正电子发射断层成像术（PET）、MR灌注成像（PWI）、CT灌注成像（CTP）。全面地评估脑侧支级联，包括缺血脑的动脉流入、组织水平灌注和静脉，可以为患者取栓治疗决策、梗死进展和患者预后提供额外的信息。医脉通：影像学在侧支循环的评价中发挥重要作用，但目前仍然缺乏统一的评估体系。在您看来，侧支循环的各种评估手段有何局限性？未来应如何完善这一评估体系？尹西副主任：目前对侧支循环仍缺乏统一的评估体系，各种评估手段的准确性仍需进一步验证。单一的血管造影（CTA、MRA和DSA等）不能全面反映侧支循环状况，且临床应用受限。①CTA虽能显示血管和骨性结构，但不能反映血流速度和血流量，其空间分辨率低于DSA，显示颅内细小血管不理想，不能分辨细小血管的血流方向，无法识别穿支动脉病变，针对远端血管闭塞后建立的软脑膜侧支血流的提示价值可能欠佳。②MRA只能用于Willis环近端血管的评价，对眼动脉、脉络膜前动脉、脑膜表面血管等小动脉显示不良，分辨率有限，不能显示血管充盈的动态过程；对慢流速血流不敏感，有时会造成假阳性或假阴性结果。③DSA无法定量评估不同类型代偿模式的血流动力学状态，在检查时需要采用高压注射器和一定剂量的对比剂，可能因压力作用而出现血流逆向充盈，导致产生假阳性造影结果。未来需全面的评估脑侧支级联，为患者治疗决策提供更多信息。
医脉通：在AIS治疗领域，侧支循环的建立及代偿日益受到关注，请您谈一谈开放侧支循环对于AIS患者有何重要性？李凯副主任：侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿，是脑循环代偿机制之一。AIS患者的侧支循环状态与缺血核心生长速度有关，良好的侧支循环能改善缺血半暗带和梗死核心，决定了更大的半暗带和更小的梗死体积。急性期侧支循环的开放可以减少梗死体积，挽救缺血半暗带。既往研究显示，良好的侧支循环能够改善患者的长期预后，降低致残率，促进患者的神经功能恢复。临床指南和临床实践均强调开放侧支循环的重要性，它是急性脑卒中患者实现血流再灌注的一个关键途径，有助于减少患者最终的梗死核心体积，提高缺血半暗带的挽救率。医脉通：尤瑞克林是临床上广泛应用的TK补充治疗药物，请您分享一下对尤瑞克林的应用体会？李凯副主任：第一，当前急性脑卒中的治疗时间窗非常有限，且真正有效在时间窗内治疗的患者比例不高。若及时使用尤瑞克林，可挽救更多的缺血半暗带组织。第二，尤瑞克林的使用时间相对灵活，不仅急性期可以使用，即使患者在发病一两天后才到达医院，只要处于急性期范围内，仍然可以考虑使用。第三，尤瑞克林还可以与其他药物一起使用，它具有较强的靶向性，不会引发盗血问题，使用起来相对安全。此外，尤瑞克林还可以与神经保护药物联合使用，产生协同效应，这种联合使用不仅可以增强治疗效果，还可以减少不良反应的发生。因此，尤瑞克林在急性脑卒中治疗中具有广泛的应用前景和重要的临床价值。声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。