罕见病15：高IgD综合征有什么样表现？

风湿科聂医生

2024-12-27 08:40发布于湖北健康领域创作者

高免疫球蛋白 D 综合征（Hyperimmunoglobulin D syndrome，HIDS；MIM #260920）于 1984 年首次被发现，1994 年国际 HIDS 研究组成立，并建立了一个国际 HIDS 数据库（International HIDS Database， www.hids.net）。

因为 HIDS 多数是甲羟戊酸激酶 (mevalonate kinase, MVK) 基因突变所致，所以也有医生把经典 HIDS 命名为甲羟戊酸激酶缺陷症（Mevalonate Kinase Deficiency，MKD）。不过非经典的 HIDS 未必是 MKD，所以 MKD 不能替代 HIDS 这个名词。

根据目前对高 IgD 综合征患者的跟踪研究，该类患者的临床特征有：早年发病、发作性出现「持续数日的持续发热、淋巴结肿大、脾肿大、关节痛/关节炎、腹痛和皮疹」。

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图：HIDS 的临床特征。来源：参考文献 1。

发病年龄


对来自 18 个不同国家的 103 名大于 16 岁患者的调查显示[1]：首次症状发作的中位年龄为第 6 个月，从出生后第一周到 10 岁不等。

大多数患者在出生后第一年内首次发作（78.1%）；6 例患者在 4 岁后出现首发症状。

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图：HIDS病人首次发作月份。来源：参考文献 1。


对 12 个国家的 31 个中心收集的 114 名 MKD 患者的研究显示[2]：发病的中位年龄为 6 个月（IQR 9 周至 19 个月），71% 是 1 岁内发病；只有很少数的 8 人是在 4 岁后发病。
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图：MKD 的发病年龄。来源：参考文献 2。

总的来说，虽然有一些 HIDS 病人在 5 岁以后发病，但占比很少。10 岁以后发病者应对 HIDS 的诊断持怀疑态度。

发作时间与诱因


大多数患者呈现间歇性发作，即病人在两次发作之间完全没有症状体征。但也有持续发病的患者，即没有「无症状间歇期」。

间歇发作者的每次发作的中位持续时间约为 4 天，中位发作频率是每年 12 次[2]。间歇期常为 4-8 周，但同一患者也可存在显著变化；儿童和青少年的发作间期常较短。
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图：发作的持续时间。来源：参考文献 2。
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图：年发作频率。来源：参考文献 2。

很多病人的发作存在诱因，最常见的诱因有：疫苗接种、压力、感染和其他。这里的其他（见下图）包括：寒冷、运动、疲劳、月经、食物等。
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图：发作诱因。来源：参考文献 2。

发热特征


HIDS 发作的特点是发热迅速，通常表现为寒战，体温升高至 38.5°C（101.3°F）以上，很多病人甚至会＞40℃；发热发作通常持续 4-7 日，直到发作结束才缓解发热[1,2]。

大多数患者可以通过识别前驱症状（包括鼻塞、喉咙痛、背痛、疲劳、眩晕、头痛，甚至行为改变）来预测即将发生的发热。

腹痛


疾病发作可能会出现腹痛，患者发生率为 85%[2]。腹痛可伴有呕吐 （71%）和/或腹泻 (72%）。疼痛程度可能类似于急腹症，曾引发阑尾切除术或剖腹探查，但必然会发现阑尾正常。一些病例出现了腹部粘连，有时粘连较广泛、可导致机械性肠梗阻。

淋巴结肿大和脾肿大


超过 90% 的患者在发热期间可触及淋巴结肿大，最常发生在颈部区域，但几乎所有淋巴结群都可出现肿大。触诊发现淋巴结有触痛和/或质韧。淋巴结活检显示各种非特异性改变；


约 50% 的患者发现可触及的脾肿大，其中大部分为儿童[1]。


关节症状


80% 的 HIDS 患者可在发热发作时出现多关节痛。大部分关节痛患者会出现关节炎的客观征象。大关节更易受累，常呈对称性。关节症状往往到发热期结束后依然存在。


皮肤黏膜表现


80% 以上的 HIDS 患者有皮肤表现。最常见的是红斑性斑疹，其次为丘疹、荨麻疹、红斑性结节和瘀点。肢端皮损比躯干皮损更常见。


口腔的阿弗他溃疡的发生率为 48.5%，有时伴生殖器溃疡[2]。因为口腔溃疡的严重性，一些病人在确诊 HIDS 之前的初步诊断为 Behçet 综合征。


其他


多达 12% 的患者在发作期间可能发生浆膜炎；继发性淀粉样变性是 HIDS 罕见但很严重的远期并发症。


HIDS 病人在怀孕时，似乎有发作次数减少，无妊娠并发症，且新生儿健康。


变异与重叠


与经典型 HIDS 的不同之处在于无已知基因突变。变异型 HIDS 患者可能较晚发病，甚至到成人期才发病，有时表现为较少见的症状，例如浆膜炎、肝肿大和脾肿大。这些患者的诊断性实验室检查也可见血清 IgD 和 IgA 水平升高，但可能低于经典型 HIDS 患者。


有些病人同时有两个单基因自身炎症性疾病。比如，HIDS+肿瘤坏死因子受体-1 相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor 1 associated periodic syndrome, TRAPS）。即有 MVK 基因改变，也有 TRAPS 相关基因也有突变。


常规实验室检测


病人通常有血清多克隆 IgD 水平升高 [>14 mg/dL(100IU/mL)][1]，但 IgD 水平正常也不能排除该病。有些病人是平常 IgD 水平正常，发作时 IgD 水平高。（这主要是健康人群的IgD水平存在较大分布区间，且跟随年龄有较大变化，参考后续的《诊断与治疗》）


64%-80% 患者的血清 IgA 水平升高（>260 mg/dL）[1,2]，通常由多聚体-IgA1 升高。


在急性发作时，有很多急性炎症指标增高。比如：外周血白细胞（主要是中性粒细胞）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、 CRP、铁蛋白、血清淀粉样蛋白 A（serum amyloid A, SAA）。


发热发作时，尿甲羟戊酸的排泄可能轻微升高，但在发作间期通常正常。更为严重的甲羟戊酸尿症 (mevalonic aciduria, MEVA) 患者的尿甲羟戊酸水平长期处于升高状态，发作时通常升至更高水平。通过测定不定时尿样中甲羟戊酸与肌酐的比值评估甲羟戊酸排泄。比值升高（>20 mmol/mol 肌酐) 提示 HIDS。不过，由于个体差异，该检测不宜作为 HIDS 的确诊依据。


发热期间尿白三烯 E4（leukotriene E4, LTE4）排泄可能升高；而其他疾病引起发热时，尿 LTE4 是不增高的。


（后续讨论诊断与治疗）




参考文献:


1，van der Hilst JC, Bodar EJ, Barron KS, et al. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008; 87:301.


2，NM Ter Haar，J Jeyaratnam，HJ Lachmann，et al. The Phenotype and Genotype of Mevalonate Kinase Deficiency: A Series of 114 Cases From the Eurofever Registry . Arthritis Rheumatol. 2016 Nov;68(11):2795-2805. doi: 10.1002/art.39763. 


3，Uptodate 临床顾问

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