糖尿病影响着全球超5亿人的生命健康，其高发病率和慢性并发症已成为全球公共卫生的重大挑战。撰写这篇评论是帮助大家了解口服胰岛素制剂研究的最新突破，探讨其在糖尿病治疗中的潜力和挑战，以及它如何为糖尿病患者提供更便捷、更高效的治疗选择。通过这篇评论，我们希望激发人们对这一创新疗法的进一步关注和讨论，共同推动糖尿病治疗的进步。
导 读
糖尿病已成为影响全球人类健康的主要疾病之一。传统胰岛素注射方法虽然有效，但存在患者依从性低、低血糖风险和吸收不稳定等问题。最近，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、王金强研究员团队研发出一种可口服的葡萄糖响应性胰岛素制剂，显著提升了胰岛素给药的便捷性、有效性和安全性。在1型糖尿病小鼠和猪模型中，该制剂均可实现一天的血糖控制效果，且无低血糖症状发生。这项研究通过模拟人体胰岛素分泌机制，创新性的通过口服的方式实现胰岛素的高效给药，为新型胰岛素制剂的开发提供了革新的策略。
图1 PPF在糖尿病小鼠模型中递送胰岛素的作用机制
该研究中，顾臻团队合成了一种两亲性聚合物（命名为PPF），其亲水端为两性离子型聚甜菜碱，疏水端为4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修饰的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。胶束制剂由PPF与胰岛素-锌离子六聚体自组装形成。其独特的蠕虫状结构、较小的粒径以及两性离子表面，有效促进了胰岛素在肠道内的高效吸收，并在肝脏形成糖响应的胰岛素储库。
在正常血糖条件下，制剂中的胰岛素缓慢释放，有效维持基础血糖的稳定。而在高血糖状态下，葡萄糖会与FPBA结合形成苯硼酸酯键，降低聚合物疏水端的正电荷密度及疏水性，刺激胰岛素快速释放。实验结果表明，该制剂首先将胰岛素释放至肝脏组织，形成从肝脏到外周组织逐渐降低的浓度梯度，因此可显著减少低血糖事件的发生。此外，该研究所报道的口服制剂在小鼠体内未导致明显的毒性作用和诱导炎症作用，因此具有较高的生物安全性。
近年来，多种胰岛素缓释制剂已被临床批准，胰岛素药物研发进入了新时代。全球首款每周只需1针的长效胰岛素制剂icodec，被欧盟批准用于治疗2型糖尿病，标志着“胰岛素周制剂”时代的开始。此外，FDA已批准了一种名为 iLet 仿生胰腺的设备，这是一种集成了胰岛素泵、智能软件和连续血糖监测仪的“自动胰岛素输送系统”，旨在实现血糖管理的自动化。这些创新设计旨在提升胰岛素给药的便捷性、有效性和安全性，进而改善糖尿病患者的依从性和生活质量。
综上所述，评论里总结了该口服制剂具有以下优势：
高效性：该胰岛素递送系统能够在小鼠和猪模型中实现全天的血糖控制，显著体现了其在血糖管理中的高效性和潜在临床应用价值。
安全性：研究中未观察到低血糖症状，表明该口服胰岛素制剂在动物模型中具有良好的安全性。
模拟生理机制：该制剂通过模拟人体对血糖变化的自然响应，优先将胰岛素释放至肝脏，再进入外周循环，符合人体正常的生理机制。
高生物利用度：与现有技术相比，该制剂在1型糖尿病小鼠模型中的生物利用度高达18.9%，远高于其他口服胰岛素制剂。
提高患者依从性：口服给药方式比皮下注射更为舒适便捷，同时也减少了给药频次，有助于提高患者的依从性，提高患者的生活质量。
临床转化潜力：该制剂的治疗模拟人体的生理机制，材料的生物相容性好，配方简单，提高了研究成果的临床转化潜力。
总结与展望
尽管这项研究在口服胰岛素领域取得了显著进展，但在实际应用仍面临挑战。例如，需要进一步提高生物利用度、减少治疗剂量，并深入研究PPF在体内的代谢途径、代谢产物及其含量。目前，该制剂已在治疗1型糖尿病治疗中展现出良好的治疗效果，未来研究可进一步探索其在2型糖尿病中的应用潜力。此外，这种模拟生理机制的胰岛素递送方法为其他疾病的治疗提供了新的思路与启示。
这种新型葡萄糖响应性胰岛素递送系统在小鼠和猪模型中实现了有效的血糖控制，同时显著降低了低血糖的风险。其独特的血糖响应机制显著提升了胰岛素给药的便捷性、有效性和安全性，为口服胰岛素制剂的临床转化提供了重要的创新策略与理论依据。
责任编辑
杨银贤 厦门大学
袁友永 华南理工大学
本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第3卷第1期以Commentary发表的“Glucose-responsive oral insulin: A leap toward high-efficiency and safe diabetes management” (投稿: 2024-10-16；接收: 2024-12-20；在线刊出: 2024-12-23)。
DOI:10.59717/j.xinn-med.2024.100108
引用格式：Li S., Zheng D. and Ruan R. (2025). Glucose-responsive oral insulin: A leap toward high-efficiency and safe diabetes management. The Innovation Medicine 3:100108.
作者简介
阮慧瞳，上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海市伤骨科研究所副研究员。
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