那么问题来，如果妊娠期间暴露于注射用 A 型肉毒素还能继续妊娠吗？
下面我们来看 1 例门诊咨询案例：患者 38 岁，末次月经 10 月 17 日，月经周期 25 天，平素月经规律，于 9 月 10 日皮下注射一次肉毒素 20 U 用于改善皱眉纹，11 月 25 日查 HCG 阳性，咨询是否可以继续妊娠？要回答这个问题，需要知道以下几点：
01
基本信息
1）38 岁孕妇、头胎；
2）末次月经 10 月 17 日，月经周期 25 天，平素月经规律；具体同房时间不清楚；
3）既往无特殊病史。
02
服药情况
于 2024 年 9 月 10 日皮下注射一次注射用 A 型肉毒素，注射点位包括抬头纹、眉心和眼下，总剂量 20 U 用于改善皱眉纹，2024 年 11 月 25 日查 HCG 阳性。
服药时间与受精时间或胚胎发育阶段的关系
1）受精后 2 周内，孕卵着床前，药物对胚胎是「全」或「无」的影响。
「全」：有害药物全部或部分破坏胚胎细胞，致使胚胎早期死亡导致流产。
「无」：有害药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞, 此期细胞在功能上具有潜在的多向性，可以补偿、修复损害的细胞, 胚胎仍可继续发育不出现异常 [1]。
2）受精后 3～8 周为神经系统和胚胎器官分化发育期。药物对胚胎为高敏期。第 15～25 天，是中枢神经系统处于分化发育阶段。第 20～30 天，是头颅与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段；第 20～24 天，是胚胎器官分化发育阶段，细胞开始定向发育，难以通过分化代偿来修复受损细胞，当受到有害药物作用后, 即可产生形态上的异常而形成畸形，为药物的敏感期，尤其是 8 周内为高分化期，也为药物的高敏感期，致畸危险最大 [1]；
3）9 周至足月是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段。药物对胚胎为低敏期。9 周以后仅有神经系统、生殖系统和牙齿仍在继续分化，特别是神经系统分化、发育和增长是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰, 当受到有害药物作用后，由于肝酶结合功能差和高血脑通透性，造成胎儿功能发育迟缓 (IUGR)、低出生体重、功能行为异常、早产率增加等。在妊娠期绝对安全的药物几乎是没有的。为此，应尽量避免使用不必要的药物 [1]。
思考
该孕妇末次月经第一天为 2024 年 10 月 17 日，门诊就诊时间是 2024 年 11 月 25 日，以此粗略计算怀孕时间为 48 天。结合该孕妈末次月经时间和月经周期，计算出下次月经时间在 2024 年 11 月 12 日，减去 14 天计算其排卵日在 2024 年 10 月 29 日，排卵期在 10 月 24 日至 11 月 2 日之间。推测受精时间 10 月 28 日至 30 日之间。
该孕妇 2024 年 9 月 10 日皮下注射一次肉毒素 20 U 为受精前用药，距离受精时间足足约 50 天，不在胚胎发育阶段不足以造成影响。
03
药物分级及生殖研究
FDA 分级：根据 FDA 的分类，注射用 a 型肉毒素属于 C 类药物，即动物研究表明药物可能对胎儿有危害性，但尚未有针对性的临床研究来证实对人类孕妇和胎儿的影响。
生殖研究：在各个种属的动物试验中，没有发现本品对胚胎或是胎儿有选择性的毒性作用｡各种属动物中引起母体效应的剂量都低于引起胎儿效应的剂量，说明没有选择性胎儿毒性作用；在这个剂量范围观察到的母体效应基本上是预期的药理学作用｡以 0.5 到 8 unit/kg 的剂量按计划每天或定期注射小鼠､大鼠和兔，发现胎儿发育有影响 (体重下降和骨化延迟)。但在小鼠､大鼠和兔最大剂量决定性试验中，没有发现与药物相关的一般外表､软组织或骨骼畸形｡
文献搜集：《柳叶刀》杂志曾报道一位肉毒中毒的 37 岁孕妇（孕 23 周），其病情持续恶化，甚至因呼吸肌麻痹而需要辅助通气，当患者几乎完全全身瘫痪时，胎动仍是全身唯一可见的活动[3]。此外，对于肉毒中毒女性分娩的新生儿，其血液中肉毒毒素水平检测呈阴性 [4]。由此可见，肉毒毒素通过胎盘的可能性很低。研究表明，一般分子量大于 500 D 的分子不能通过胎盘 [5]。肉毒毒素是一种高分子量（约 150 kD）的大蛋白质，按照推荐剂量进行肌肉注射时，肉毒毒素通常不会进入全身血液循环，因此肉毒毒素也不太可能通过胎盘。到目前为止，动物研究尚未发现母体注射的肉毒毒素传递给胎儿的证据 [6]。
结论
该孕妈注射用 A 型肉毒素用药后 50 天受孕，基本代谢排泄完全，即使少量残存但因分子量大也不能透过胎盘造成对胚胎的影响，药物对胚胎影响风险极小。建议定期产检和保持良好心情及营养充足。该孕妇可选择继续妊娠。
小结
随着药学门诊的日益推广，因妊娠期用药来咨询的孕妇越来越多，如何去评估药物是否会影响妊娠，我们总结了一个大概的流程，供参考：
第一步：尽可能的采集和明确患者的个人信息：包括月经史（包括末次月经时间、月经周期、月经规律性及同房时间等）和既往疾病史等。
第二步：采集患者服用的是什么药物，几种药物、服药的时间，药物服用的剂量大小、疗程多长等。
第三步：明确服药时间与受精时间或胚胎发育的阶段的关系。
第四步：根据药物的药代动力学特点、FDA 妊娠分级及对胚胎的影响大小以及国内外文献等评估药物对胚胎的影响大小。
第五步：告知患者风险大小，最终决定权由患者决定。
作者：柯英
策划：sober