抗逆转录病毒疗法（ART）的出现彻底改变了人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的管理，将其从致命疾病转变为慢性疾病。然而，抗逆转录病毒治疗对免疫系统的长期影响，特别是对HIV-1特异性CD8+T细胞的影响，仍然难以捉摸。
昨天，波尔多大学Victor Appay通讯在《Nature immunology》发表letter“Clonal succession after prolonged antiretroviral therapy rejuvenates CD8+ T cell responses against HIV-1”，揭示了延长抗逆转录病毒治疗不仅抑制了病毒复制，还使针对HIV-1的免疫反应恢复活力。
doi:10.1038/s41590-024-01931-9
同时，《Nature immunology》NEWS&VIEWS栏目对此进行了报道“Long-term antiretroviral therapy rejuvenates the HIV-specific CD8+ T cell response”。
doi:10.1038/s41590-024-01924-8
这项研究调查了长期抗逆转录病毒治疗对一组在疫情早期感染并随后接受持续抗逆转录病毒疗法治疗的老年人中HIV-1特异性CD8+T细胞功能的影响。这些发现为慢性HIV-1感染和长期抗逆转录酶治疗背景下免疫系统的动态提供了有价值的见解。
首先，该研究证实，接受长期抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者（PLWH）会发生免疫衰老。这一过程的特征是幼稚CD8+T细胞的数量和功能下降，而幼稚CD8+T淋巴细胞对免疫监视和产生新的免疫反应至关重要。研究人员观察到，幼稚CD8+T细胞的绝对计数和相对频率随着年龄的增长而降低，达到与老年HIV-1阴性和HIV-1阳性个体相当的水平。
尽管存在这种免疫衰老，但该研究表明，接受长期ART治疗的PLWH中的HIV-1特异性CD8+T细胞分化程度较低。这一发现表明，这些细胞没有经历与未经治疗的个体中观察到的相同水平的耗竭和终末分化。研究人员将此归因于ART对病毒复制的长期抑制减少了导致T细胞耗竭的持续抗原刺激。
此外，该研究表明，用长期ART治疗的PLWH中的HIV-1特异性CD8+T细胞表现出恢复活力的特征，让人想起HIV-1的自然控制者。这些细胞显示出早期分化特征，与增殖和自我更新的能力有关。这种复兴反映在与自我更新和干性相关的基因（如IL7R和CXCR4）的上调，以及与耗竭和抑制途径相关的基因的下调。
研究人员还发现，用长期ART治疗的PLWH中的HIV-1特异性CD8+T细胞表现出类似控制型特征。这在这些细胞的基因表达模式中很明显，这些细胞与来自自然控制病毒而不进行抗逆转录病毒治疗的个体的HIV-1特异性CD8+T细胞相似。该研究进一步验证了这一比较，表明晚期HIV-1特异性CD8+T细胞与来自未经治疗的控制者的HIV-2特异性CD8+T细胞紧密聚集，表明具有共同的功能能力。
最后，该研究揭示了长期ART治疗的PLWH中HIV-1特异性CD8+T细胞再生背后的机制：克隆演替。这个过程涉及用新的克隆型替换旧的克隆型，新的克隆类型显示出更少的疲惫和更干性的特征。研究人员追踪了HIV-1特异性CD8+T细胞随时间的克隆型组成，发现出现了具有增强功能特性的新克隆型，这表明低于检测限的持续病毒复制可能会引发新的克隆型或扩展具有最佳抗病毒特性的早期记忆克隆型。
总之，研究全面了解了长期抗逆转录病毒治疗对免疫系统的影响。结果表明，延长ART不仅可以抑制病毒复制，还可以恢复对HIV-1的免疫反应，从而可能更有效地控制病毒。这些见解可能为开发新的治疗策略铺平道路。
来源：immunity速读