编者按
在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗领域，追求功能性治愈已逐步成为共识，但这并不意味着放弃对疾病的根治追求。2024年12月20~22日，在首届“井冈星火”消化肝病高峰论坛上，北京大学医学部庄辉院士在会上作了关于“功能性治愈是CHB治疗的主要终点”的主旨报告，详尽阐述了CHB功能性治愈的新定义及其临床意义，为CHB的临床治疗提供了新的思路，也让更多患者看到了治愈的希望。现将报告简要整理如下，以飨读者。
01 CHB功能性治愈的新定义
2017年、2019年和2022年美国肝病学会和欧洲肝病学会先后召开了3次联席会议，与时俱进地更新了CHB功能性治愈的定义[1-3]。2024年美国Lok教授等[4]对该定义作了补充。目前，CHB功能性治愈的新定义见表1。
表1. CHB功能性治愈的新定义
与2019年CHB功能性治愈定义比较，新定义有以下几点更新：①因各种HBsAg定量检测试剂的定量下限（LLOQ）不同， HBsAg消失由原来低于LLOQ，明确为小于0.05 IU/mL；②HBV DNA水平由检测不到，改为低于LLOQ，要求小于10 IU/mL；③再次确定CHB功能性治愈是持久的（durability over time），不是短期的；④不再区分为理想的功能性治愈（idealistic functional cure ）和现实的功能性治愈（realistic functional cure），统称功能性治愈。
此外，近年来，一些研究、指南、专家建议、CHB新药临床试验的指导原则等[5-10]，对CHB功能性治愈的定义也进行了补充：①HBsAg消失后，应巩固治疗24周；②停药后应随访24周，确证HBsAg消失，方可诊断为功能性治愈；③肝组织学明显改善，无或轻微炎症和/或纤维化（图1）。
图1. CHB功能性治愈示意图
因此，CHB肝硬化患者即使确证HBsAg消失，也不能诊断为功能性治愈，应继续抗病毒治疗，不能停药，因CHB肝硬化患者发生肝细胞癌（HCC）的风险较无肝硬化患者高11.4倍[11-12]（表2）。
表2. 基线有HBV肝硬化患者经NAs治疗获得功能性治愈（HBsAg消失），其发生HCC风险显著高于无肝硬化患者
02 功能性治愈后cccDNA和整合的HBV DNA的临床意义
获得功能性治愈患者的肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA，正确认识其临床意义至关重要。
CHB患者在获得功能性治愈后，患者对HBV特异性T细胞免疫恢复[13]（图2）。由于长期抗病毒治疗，患者体内HBV DNA和HBV表面抗原（HBsAg）降至检测不到水平（分别小于10 IU/mL和小于0.05 IU/mL），患者对HBV特异性T细胞免疫恢复；停药后，可长期抑制HBV复制，很少复发（图2 A）。如患者经抗病毒治疗后，体内HBV DNA和HBsAg水平虽有下降，但仍较高，则患者对HBV特异性T免疫不能恢复至高水平，停药后易复发。HBV DNA和HBsAg水平越高，患者对HBV特异性T细胞免疫越低，停药后复发率越高（图2 B、C）。
图2. HBsAg消失表明HBV特异性T细胞免疫恢复
有多项研究表明，HBsAg消失后，CHB患者对HBV特异性T细胞免疫恢复，可长期抑制HBV复制，停药后复发率低[14-24]（图3）。
图3. HBsAg消失后，CHB患者对HBV特异性T细胞免疫恢复
因此，CHB患者功能性治愈的关键是：患者恢复对HBV特异性T细胞免疫，即使没有完全清除病毒，仍能长期抑制HBV复制。但在接受放疗、化疗和免疫抑制剂等治疗时，机体免疫力下降，有可能复发。
CHB患者获得功能性治愈后，对HBV特异性T细胞免疫恢复，肝细胞内cccDNA水平及其活性下降，发生HBV DNA整合的频率和数量也下降[25]（图4）。
图4. CHB患者获得功能性治愈后，肝细胞内cccDNA水平和活性及HBV DNA整合的频率显著下降
Bruden等[26]于1982~2019年对美国阿拉斯加地区5300人定期筛查，其中1079例 HBsAg阳性，平均随访33年，24%（260/1079）患者HBsAg消失，每年HBsAg消失率为0.82%。对29例HBsAg消失者进行肝活检，其中23例（79.3%）检测到cccDNA，但水平较低，仅为0.031 copies/cell（范围 0 ~1.536），6例（20.7%）检测不到cccDNA；96%（249/260）患者HBsAg持续消失。
高娜等[27]对47例功能性治愈患者进行肝活检，检测肝内cccDNA和整合的HBV DNA，其中15例（31.9%）肝内未检测到cccDNA，35例（74.5%）未检测到HBsAg（图5）。
图5. 对47例功能性治愈患者进行肝活检，检测肝内cccDNA和整合的HBV DNA结果
此外，抗病毒治疗也可显著降低HBV DNA整合的频率。55例安慰剂组与64例富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗组，两组基线整合的HBV DNA量可比，但经3年治疗后TDF组整合的HBV DNA量显著下降[28]。
03 功能性治愈是CHB主要的治疗终点
完全治愈（彻底治愈）即消除cccDNA和整合的HBV DNA，是CHB治疗的理想终点，但目前很难达到：①尚无可清除cccDNA和整合的HBV DNA的新药，即靶向cccDNA、靶向整合的HBV DNA和调节宿主免疫功能的有效新药；②缺乏商品化和标准化cccDNA和整合的HBV DNA的检测试剂，无法正确评价是否达到完全治愈（彻底治愈）。因此，目前功能性治愈是CHB主要的治疗终点（primary endpoint）[1-4]。
CHB功能性治愈可分为自发获得的和治疗获得的两类[1-4,29]（图6）。
图6. 功能性治愈的类别
两类功能性治愈者均具有如下特点：①除抗-HBc和抗-HBs双阳性或单独抗-HBc阳性外，其他HBV血清学标志物均检测不到（早期可检测到抗-HBs）；②HBV DNA和HBsAg阴性（分别小于10 IU/mL和小于0.05 IU/mL）；③ALT正常；④肝组织学显著改善，无或轻度炎症和纤维化；⑤患者HBV特异性T细胞免疫恢复，可长期抑制HBV复制；⑥临床预后改善，肝硬化、肝失代偿和HCC发生率低（图7）；⑦传染性低；⑧无乙肝歧视；⑨cccDNA存在，活性很低；⑩整合的HBV DNA存在，少见或不表达HBsAg。停药后，上述特点可持续存在（durability over time）。
图7. 获得功能性治愈（HBsAg消失）者累积肝细胞癌发生率显著低于完全病毒学抑制（HBV DNA检测不到，但HBsAg阳性）和未完全病毒学抑制（HBV DNA和 HBsAg均可检测到）者
我国约4.8亿人感染HBV后，自发获得功能性治愈，他们照常工作、学习和生活，未受影响。Yip等[30]对65例经治疗获得的功能性治CHB患者随访9.6年，HBsAg持续阴性率为95%（62/65）。提示无论是自发或治疗获得的功能性治愈的疗效均是持久的。
CHB患者获得功能性治愈后，与一些感染性疾病治愈或自愈后体内存在非活动性病原体的情况有些类似，如：①活动性结核病治愈或自愈后，原发灶内可能存在少量结核分枝杆菌，当机体免疫功能低下时，可再活动，严重者可发生粟粒性结核等；②水痘-带状疱疹病毒，原发感染康复后，少量病毒可潜伏于脊髓后根神经节或脑神经的感觉神经节中，当机体免疫功能低下时，病毒可再活动，发生疱疹或带状疱疹；③单纯疱疹病毒、CMV、EB病毒等也有类似情况[31]。
由于慢性乙肝患者获得功能性治愈后，肝细胞内仍存在cccDNA，当患者免疫功能下降时，可能复发，因此，应定期监测。在接受放疗、化疗和免疫抑制剂等治疗前，应认真评估其是否需要抗HBV治疗，以预防复发。
04 小 结
CHB患者在抗病毒治疗中，如HBV DNA水平较高，则肝细胞内cccDNA活性高，整合的HBV DNA常见，患者对HBV特异性T细胞免疫耗竭，停药后疾病可进一步进展（图8 A）。但CHB患者获得功能性治愈后，血清HBV DNA和HBsAg检测不到，肝细胞内cccDNA活性和整合的HBV DNA显著下降，患者对HBV特异性T细胞免疫恢复，可长期抑制HBV复制，停药后很少复发，疗效持久。因此，目前功能性治愈是CHB治疗的主要终点。
图8. CHB患者获功能性治愈与未获功能性治愈示意图
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