划重点
01浙江大学团队研发了一种名为折纸药物的新药物剂型，旨在解决口服药物患者依从性不佳的问题。
02该技术通过折纸药物的方式，为哮喘病、高血压、糖尿病等疾病的个性化医疗提供了一种全新的“自助式”药物解决方案。
03为此，研究人员基于力学研究中常用的有限元数值模拟技术，为“折纸药物”构建了一个计算机数值模拟模型。
04另一方面，该团队希望利用数值模拟和计算机模型，来推动药物的精准设计，为宇航员在太空中精准服药提供科学依据。
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在日常生活中，人们经常会因各种因素忘记服药或抗拒服药等，这不仅会影响治疗效果，还增加了经济负担。
为解决该问题，近期，浙江大学团队开发了一种成本低廉、普遍适用且可定制的新药物剂型——折纸药物（Drug Origami），旨在解决口服药物患者依从性不佳的问题。
审稿人对该研究评价称，“这项研究的成果显示出折纸药物在个性化医疗中的巨大潜力，为不同疾病的定制化治疗策略提供了一个有前景的新途径。”
日前，相关论文以《折纸药物：一种数值模拟引导、可定制药动曲线的口服制剂》（Drug Origami: A Computation-Guided Approach for Customizable Drug Release Kinetics of Oral Formulations）为题发表在 Matter[1]。
浙江大学博士生黄浩和张浩宇是共同第一作者，浙江大学药学院南科望研究员、付浩然研究员、关怡新教授担任共同通讯作者。
图丨相关论文（来源：Matter）
南科望具有工科科研背景，他在美国伊利诺伊大学香槟校区获得机械工程博士学位，师从约翰·A·罗杰斯（John A.Rogers）院士。
之后，他先后在美国哈佛大学、美国麻省理工学院、哈佛医学院附属布莱根妇女医院开展博士后研究，合作导师为罗伯特·S·朗格（Robert S. Langer）教授和乔瓦尼·特拉韦尔索（Giovanni Traverso）教授。
得益于南科望前期在力学计算、数值模拟、薄膜材料制备等方面的研究成果，为本次研究奠定了基础，包括此前与该论文共同通讯作者、现任浙江大学建筑工程学院研究员的付浩然，在博士期间合作发表了一篇 Nature Materials 封面论文 [2]。
2023 年，他在加入浙江大学药学院后，继续思考：是否可以不依赖新材料或新化学反应的开发，而是通过工程设计的方法来赋予口服药物更多功能。
南科望指出，工程设计的最大优势在于可以进行计算机建模，这不仅能显著提高设计的精确度，还能大幅度减少实验量。
图丨南科望课题组（来源：南科望）
有一次，论文第一作者黄浩在品尝千层蛋糕时，注意到每一层皮和奶油的交替排列。在此启发下，该团队进一步提出，或许利用不同材料的叠加能够精准控制药物的释放。
借鉴千层蛋糕的结构，“折纸药物”的设计包括一层金属阻隔层（相当于蛋糕皮）和一层均匀分布药物的缓释层（相当于奶油）。
通过特定的折叠方法，可以将“折纸药物”制成阻隔层和缓释层交替的构造。当这种药物进入胃后，胃酸会有序腐蚀这些层。
南科望指出，“在腐蚀阻隔层的过程中，药物不会被释放；只有当阻隔层被完全腐蚀后，药物层才会暴露，从而开始释放药物。因此，阻隔层在这里发挥了调节药物释放时间间隔的关键作用。”
图丨折纸药物（来源：南科望）
需要了解的是，传统的药物制剂，多数通过较为复杂的化学或生物材料修饰手段来实现缓释、控释的功能，其面临成本高、安全性差和获得审批困难等问题。
而“折纸药物”提供了一种全新的解决方案，它能够完全使用生物安全性强、美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准的材料制作而成。
例如，以锌作为阻隔层，聚乙烯醇作为药物缓释层。该方法不仅简单、安全，还能够实现可编程的药物控释。
更为重要的是，他们基于力学研究中常用的有限元数值模拟技术，投入了大量时间和预实验，为“折纸药物”构建了一个计算机数值模拟模型，该模型的预测准确率和实验结果高度吻合。
进一步地，研究人员设想了一种“do-it-yourself”药物的概念，即患者可以根据自身情况设计并制作药物，通过不同的折叠方式来调节药物释放的剂量、次数和时间间隔。
南科望表示：“这种个性化的药物设计，不仅提高了治疗的灵活性和可控性，也为患者提供了更多的自主权，使得药物释放模式能够与不同的生理节律和病理特征相匹配。”
图丨折纸药物设计思路（来源：Matter）
想象一下，患者最初购买的是一张张装载目标药物的“纸”。在和医生确定好疗程和服药周期后，这些信息会被转换为一个具有患者特异的药代动力曲线输入模型。
然后，计算机模型会根据相关数据自动生成所需要折叠的层数、顺序和形状等关键参数。
最后，患者只需要按照计算机生成的指示，把药物“纸”折叠成特定的形状并服用，就能实现为其量身定制的药物释放曲线。这种创新的方法不仅简化了药物个性化的过程，还提高了治疗的精确性和有效性。
图丨针对指定的昼夜节律的折纸药物（来源：Matter）
这项技术通过折纸药物的方式，为哮喘病、高血压、糖尿病等疾病的个性化医疗提供了一种全新的“自助式”药物解决方案。
例如，在哮喘治疗中，由于哮喘病通常在清晨 2 至 6 点容易发作，而患者睡前服用的药物可能在 6 点前药效已过，导致无法有效预防疾病发作。
利用折纸药物技术，可以设计药物在服用后 4 小时释放，从而实现在清晨也能够维持一定的药物浓度，从而有效预防哮喘发作。
对于高血压患者来说，传统的治疗方案需要一天服用三次药物，且在早、中、晚时间服药最佳，但这往往导致患者依从性较差。
而折纸药物能够实现单次服用即可多次释放药物，并且通过不同的折叠方式控制释放的时间间隔和剂量等，进而提高治疗效果和患者依从性。
此外，这项技术在糖尿病等其他节律性疾病治疗领域也显示出优势。据悉，目前该技术已经申请了发明专利，并获批优先审查。
图丨研究人员展示不同形状的折纸药物（来源：南科望）
基于本次研究成果，该课题组在下个研究阶段计划将金属阻隔层替换成生物兼容性更高、时间更可控的材料。
南科望表示：“金属的溶解过于依赖胃酸环境，并且存在个体差异。因此，希望通过改进材料优化产品设计，尽早将该技术推动到临床实验。”
另一方面，基于该研究中计算模拟和实验拟合的成功，该团队希望利用数值模拟和计算机模型，来推动药物的精准设计。
通过构建计算模型，他们可以模拟不同药物配方在体内的释放行为，以及在各种生理条件下的表现，有助于显著缩短实验周期、降低研发成本，并提高药物设计的灵活性和针对性。
据了解，目前药学院和建工两个课题组正基于此项工作基础，进一步研究超重和失重的环境下（例如在比地球重力大的星球或太空中），宇航员口服药的缓释控释情况，这是一个几乎不太可能在地球上进行活体动物实验的领域。
他们计划通过构建超重、失重状态下的药物释放计算机模型，为宇航员在太空中精准服药提供科学依据。
参考资料：
1.Huang,H. et al. Drug origami: A computation-guided approach for customizable drug release kinetics of oral formulations. Matter(2024). https://doi.org/10.1016/j.matt.2024.09.022
2.Fu, H., Nan, K., Bai, W.et al. Morphable 3D mesostructures and microelectronic devices by multistable buckling mechanics. Nature Materials 17, 268–276 (2018). https://doi.org/10.1038/s41563-017-0011-3
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