罕见病14：反复发热的高免疫球蛋白 D 综合征

风湿科聂医生

2024-12-26 11:21发布于湖北健康领域创作者

我们首先来看几个真实病例。

病例 1

6 岁儿童；自 2 岁开始，每 1～2 月一次间断发热。每次发热 6～7 天，体温最高 40℃，发热时血象提示白细胞增高，发热前有畏寒、寒战；有时伴咳嗽、流涕、腹痛和腹泻。无皮疹、头痛、呕吐、关节肿痛。既往有免疫接种后发热。入住复旦大学附属儿科医院，住院后未使用抗生素、激素下，仅仅对发热对症处理，体温可降至正常。发热时，患者伴有腹痛、腹泻、关节肿痛和肝脾肿大。

图：患者体温变化趋势图。来源：参考 1。

该病例后续经生化检测提示血 IgD 数值显著增高，MVK 酶活性显著偏低。经基因检测确诊高免疫球蛋白 D 综合征 (hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS；MIM #260920)。这是中国内地报道的第一例经基因确诊的 HIDS^[1]。

病例 2

患儿男，5 岁 9 月龄，汉族。因「反复发热伴面色苍白 5 年余」于 2017 年 5 月入住深圳市儿童医院风湿免疫科。

患者在出生后 10 天左右出现反复发热，以中高热为主，热峰 39℃ 以上，间隔 2～3 个月发作 1 次，每次持续 3～4 d，3 年前（2 岁龄）发热频次增多，间隔 2～4 周发作 1 次，每次持续 3～7 d，发热时伴游走性关节肿痛及活动障碍，以双膝、双踝、双肘、双腕关节为主，伴脐周剧烈腹痛、呕吐，间断腹泻，偶有头痛，持续性面色苍白，外院曾诊断为「脓毒症、川崎病、慢性贫血、反应性关节炎、幼年特发性关节炎」等，予抗感染、补铁、非甾体类抗炎药治疗后病情仍反复，2 年前临床诊断「急性化脓性阑尾炎」，行腹腔镜阑尾切除术，2 个月前曾诊断「不完全性低位肠梗阻」，行禁食、胃肠减压等对症支持治疗后好转。5 d 前患儿再次出现发热，伴颜面、双手红斑样皮疹，无痒感，伴腹痛及关节肿痛，以「自身炎症性疾病」收入院。个人史、家族史无特殊。

体格检查：身高 94 cm，体重 18.5 kg。神志清，反应可，体形消瘦，面色苍白，全身无皮疹；颈部、颌下及锁骨上可扪及肿大淋巴结，最大 2 cm×1.5 cm，质软光滑，无触痛，活动度欠佳，局部无红肿；口唇干燥、苍白，可见龋齿，呼吸稍促，双肺呼吸音粗，未及干湿性啰音；心音有力，律齐，未闻及病理性杂音；腹部膨隆，肝肋下 4 cm，质韧光滑，脾脏右肋下平髂前下棘。双膝、双踝、右腕关节肿胀伴活动受限，局部皮温升高，触痛明显，四肢肌力及肌张力正常，神经系统查体未见异常。毛细血管充盈时间 1 s。

该患者的 IgD 数值高于同龄对照组，而 MVK 酶活性显著偏低，患儿甲羟戊酸激酶（MVK）基因存在 2 个杂合变异，在此前人类基因突变数据库（HGMD）中均未见报道。但根据生化结果确诊 HIDS^[2]。

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高 IgD 综合征患者。来源：参考 2

历史与流行病学

一般认为高免疫球蛋白 D 综合征（HIDS；MIM #260920）是一种罕见疾病。最早于 1984 年由 Van Der Meer 等命名^[3]。

目前全球范围内报道了 300 多例，也有一个国际 HIDS 数据库。由于没有对全面的基因筛查，一些患者可能永远不会被诊断出来，而且哪怕被确诊，也并非所有确诊患者都被报告到罕见病登记处或文献中。因此低估是肯定的。

报告的大多数患者是欧洲人或具有欧洲血统，荷兰和西欧的聚集性病例最多^[4]；这可能是因为荷兰医生的认知水平较高，所以更多病人被发现和确诊。

实际上，非欧洲血统的日本、中国都有病例报道。虽然不排除东亚裔人群患病率偏低的可能，但最大可能还是认识水平不够带来大量的漏诊。

来自欧洲的数据，估测计算的患病率约为每 100 万儿童（0 岁-19 岁）约有 1.3 例；荷兰总人口 HIDS 为每 100 万约 5 例^[4]；

目前并不清楚性别、族裔等因素对疾病发生的影响。还需更多研究来了解该病的流行状况。

病理生理学

遗传学

经典型 HIDS 是常染色体隐性遗传性状，病因是甲羟戊酸激酶（mevalonate kinase, MVK）缺乏。大多数 HIDS 患者都是 MVK 基因两个等位基因发生不同突变后形成的复合杂合子。但某些患者可能为两个等位基因发生相同缺陷后形成的纯合子。

不过，也有相似临床特征但无 MVK 基因突变的患者，他们被统称为变异型 HIDS。

MVK 基因（MIM*251170）位于 12 号染色体长臂（12q24）。基因产物 MVK 为胞浆蛋白，位于过氧化物酶体中。参与胆固醇合成通路。

如果单纯根据基因变异率来估测，一般人群中 HIDS 的估计发病率为 1/50,000-1/5000，不过实际观察到的发病率要低得多，提示外显率下降。也就是说，有基因突变但却未必会发病。例如，在有相同 V377I 纯合性突变的两姐妹中，仅一人有症状^[6]。

研究认为，下游酶缺陷导致变异型 HIDS，因为变异型与经典型的临床表型基本相同。另一种可能为 MVK 基因的调控区发生突变，以致针对该基因的标准测序未能发现该突变。

某些 HIDS 患者中发现其他罕见周期性发热综合征的突变。这些重叠综合征」可能导致一些在 HIDS 患者中少见的临床特征，例如淀粉样变性。

生物代谢机制

MVK 酶是甲羟戊酸途径的关键酶之一，甲羟戊酸途径是哺乳动物合成胆固醇和类异戊二烯产物的惟一途径，MVK 酶活性降低会导致甲羟戊酸堆积、胆固醇和类异戊二烯等下游产物合成减少。

然而，MVK 酶活性降低是如何导致 HIDS 表型的确切病理生理学机制仍不是很明晰。目前的解释模型如下：

第一步：触发事件导致体温短暂升高。

第二步：由于 MVK 酶对温度敏感，从而使得 5-磷酸甲羟戊酸和下游的非甾醇类类异戊二烯生成减少，尤其是转换率较高的产物 (如甲羟戊酸尿症患者中的辅酶 Q10，HIDS 患者中的抗炎性类异戊二烯)，带来促炎症表型，从而进一步出现发热和炎症。患者此时有多个炎症介质增多。比如含 nacht 结构域、富亮氨酸重复序列和 pyrin 结构域的蛋白 3（nacht domain-, leucine-rich repeat-, and pyrin domain-containing 3, NLRP3）表达增多、以及后续的 IL-1β 的分泌增多。

第三步：尽管 MVK 酶活性在高体温下持续下降，这种级联反应仍会导致 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, HMGR）活性增加，继而导致甲羟戊酸水平增加，促进非甾醇类终产物的产生。最终稳态恢复，发热结束。

该理论解释了为何疫苗接种、轻微创伤、手术或应激等事件可以触发 HIDS 患者的病情发作。

支撑该理论的依据是：在病人身上观察到的临床表型和上述体外研究的资料基本相符。不过该模型还需要更多研究来支撑。

在整个病程中，IgD 是自身免疫反应的一部分，而不是附带现象。研究证实它有显著的促炎症作用。但是，IgD 水平似乎与发作频率和严重程度无关。这说明高 IgD 血症并非病人出现周期性发热等症状的原因。

HIDS 患者仅在发热期出现甲羟戊酸排泄增多（甲羟戊酸尿症），且呈一过性。病人的 MVK 酶活性偏低，在发热时其活性还会进一步降低。在患者发病期间，甲羟戊酸水平升高而带来了甲羟戊酸尿症。甲羟戊酸水平的升高可能是帮助阻止疾病发作，而非促进疾病发作。

因为研究发现，如果人为提供甲羟戊酸下游的代谢产物有可能起到很好的抗炎效果。同时，也注意到 HMGR 抑制剂洛伐他汀可减少甲羟戊酸的合成，但 2 例患者在接受该药治疗后都出现了严重危象。这说明甲羟戊酸水平升高是阻止疾病发作。

（后续讨论临床表现和治疗）

参考文献:

1.翟晓文，王晓川，侯佳，《高免疫球蛋白 D伴周期性发热综合征 1例病例报告》，中国循证儿科杂志，2016年11卷5期 373-376页

2.宋红梅，翁若航，杨军，《甲羟戊酸激酶缺乏症一例》，中华儿科杂志，2018年56卷6期

3.Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984; 1:1087.

4.Natural history of mevalonate kinase deficiency: a literature review，Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14: 30.

5.Uptodate临床顾问

6.Homozygosity for the V377I mutation in mevalonate kinase causes distinct clinical phenotypes in two sibs with hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome (HIDS). RMD Open 2016; 2:e000196.

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