近些年，GLP-1类疗法是医药行业当之无愧的风口，这类最初治疗糖尿病的药物，成为了减肥“明星药”——先是司美格鲁肽（semaglutide）获批治疗肥胖症，掀起热潮；随即又一款疗法替尔泊肽（tirzepatide）在2023年获美国FDA批准，帮助肥胖或超重患者减轻体重；科学家们还发现了GLP-1类疗法可以降低心脏病发作和中风的风险，也让这类药物在减肥之外，有了更为广阔的应用空间。根据行业报告预测，此类疗法的市场将在2030年达到1090亿美元，为2023年的3倍。
就在多肽药物风口到来之前，药明康德却已及时布局，早早成立了专注于多肽、寡核苷酸及复杂化学偶联药物的WuXi TIDES，为全球合作伙伴提供高效、灵活、高质量的赋能服务，覆盖从药物发现，到临床前和临床阶段药物开发，以及商业化生产的全流程。当多肽药物的需求迅速涌现，产业陷入产能紧缺，WuXi TIDES牢牢抓住了风口带来的机遇，持续满足全球客户的需求，推动多肽新药走向市场、造福全球病患。
在近期发布的药明康德2024年第三季度财报中，数据证实了WuXi TIDES业务的高速增长：前三季度，TIDES业务收入达到35.5亿元，同比强劲增长71.0%；预计全年TIDES收入增长将超过60%。截至2024年9月底，TIDES在手订单同比增长196%。此外，TIDES D&M服务客户数同比提升20%，服务分子数量同比提升22%。
在全球多肽市场兴起之前进行布局，药明康德是怎么做到的？
01
缘起之际：最早2011年洞见多肽潜力
早先，GLP-1类疗法的设计面临一个核心挑战——短短几分钟，天然GLP-1分子就会被体内的环境降解。因此，科学家设计出了GLP-1类似物，可大大延长药物在体内的寿命。比如在实验室中，司美格鲁肽将此类药物的半衰期提升至165小时，每周只需注射一次就能起到治疗效果。与需要每天注射的上一代疗法相比，是个巨大的进步。
从学术界陆续发布的研究，到产业界尚不广为人知的积极进展，药明康德化学业务平台捕捉到了这些多肽药物的动态。当这些全新的分子类型暂露头角，药明康德当即建立了多肽药物发现团队，为客户提供赋能，时间最早可以追溯到2011年。
在这些“R”（研究）端的驱动下，WuXi TIDES团队在多肽领域积累了大量洞见，也精准预判了产业发展的未来。2018年，预感到多肽药物所具有的广大潜力后，进一步拓展能力与规模，开始布局API工艺开发和GMP生产，将“D”（开发）和“M”（生产）端与“R”端形成合力，建设多肽药物的端对端、一站式服务能力。
事后来看，这当然是一个合理的决策。但如果将时钟拨回2018年，这个决定却多少有些“冒险”。包括GLP-1类疗法在内，多肽药物市场在当时尚显”小众”，在研疗法仅占全球药物研发管线的5%左右，代表性药物司美格鲁肽也尚未成为公众关注的“减肥神药”。
唯有时间，才能证明这个决策的正确性。
02
多肽合成：5年增长80倍
与小分子药物相比，多肽药物的生产难度更大，存在较高的技术壁垒。比如GLP-1类的多肽药物，通常包含四五十个氨基酸。在化学合成中，每个步骤都不能出错。一旦有一个氨基酸连接错误，整批药物就成了废品。
尽管有着丰富的小分子药物合成经验，但要合成多肽药物，对于WuXi TIDES团队中的大部分人来说，还是一个全新的挑战。然而机遇面前，时不我待。在多肽药物的合成工艺开发上，这支全新的团队向外部取经，主动学习和摸索，快速获得了新能力。在生产能力建设中，团队反复探讨每个设备和工程细节，操作方法，以及质量标准，最终打造了一个行业领先的多肽生产平台。
从零到一开发合成工艺，固然是个不小的挑战。而从一到N扩大产能，满足客户们的生产需求，同样不轻松。
在多肽药物生产中，多肽固相合成釜是实现多肽规模化、自动化合成的关键设备。是否要加产能？加多少产能？何时加产能？这几个问题看似简单，回答起来却都是门道。
产能加少了，加晚了，总的合成能力有限，就无法满足所有客户们的需求；产能加多了，加早了，又会带来生产线的空置，造成资源上的浪费。
此时，药明康德CRDMO模式中的“R”端再次发挥重要作用。WuXi TIDES团队并没有满足于最初的500L生产线。在多肽类药物风口出现之际，通过对未来发展趋势的预判，以及随着从“R”端引流来的客户提供的洞见，这些问题的答案自然浮出了水面。
从2019年的500L出发，次年WuXi TIDES的多肽固相合成产能就增长4倍，达到了2000L。2021年，这一数字到了4000L，继续翻倍。
2023年底，随着常州和泰兴两个生产基地的多肽产能扩建，WuXi TIDES多肽固相合成釜体积总量猛增至32000L。2024年底，这一数字进一步增长到41000升。合成之外，该团队也配备了相应的分离和纯化能力。
“在过去的12个月里，我们增加了20000L的多肽产能。因为我们有‘R’端去读产业趋势，我们有过去跟客户长期合作的基础，所以我们知道什么时候加产能，我们也有能力把这个产能加上去。”药明康德联席首席执行官陈民章博士在今年的药明康德投资者开放日上这样讲道。
03
极致赋能：完成不可能完成的任务
如果无法转化为客户的满意，一切数字都将毫无意义。
2020年，一家名为Neuraly（韩国 D&D Pharmatech重要子公司）的小型生物技术公司找到了药明康德，提出了一个看似不可能完成的任务。
D&D Pharmatech的主要管线之一是DD01，这是一种与聚乙二醇偶联的环肽分子，同时靶向GLP-1受体与胰高血糖素受体（GCGR），在糖尿病、肥胖、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等疾病领域具有治疗潜力。
与常规的多肽药物相比，DD01这样的新分子，需要更为复杂的工艺及生产能力。然而，留给WuXi TIDES团队的时间只有短短几个月——他们需要在四个月里完成用于毒理研究的原料，并在11个月内进一步完成GMP原料、制剂、CMC申报资料等相关工作，用于IND的申报。
这个时间线本身就具有挑战，更何况在当时一些不可控力的作用下，全球物流正遭受着极大的冲击。
“这个目标时间很短。由于我们的环肽结构和额外的偶联工序，我知道整个化学合成环节极具挑战。” 时任Neuraly技术开发和生产制造执行总监（现任产品研发和生产制造高级副总裁）Yen-Huei Lin说道，“我们是一家小公司，所以我们需要的不是简单一家供应商，而是一支真正理解我们需求、理解我们难处的团队，一道合作。考虑到他们的透明度、能力以及合作精神，我们最终选择了药明康德。”
WuXi TIDES团队也没有让D&D Pharmatech失望。在进行了整体评估后，WuXi TIDES团队找到了DD01项目的几个破局点：环肽结构复杂，偶联前后都需要纯化工作；在GMP方面，原料也需要分别满足毒理研究和人体研究需求。
考虑到化学合成工艺的复杂性，唯有一边合成，一边探索，才能找到最佳的合成路径。为此，WuXi TIDES团队平行启动了三个合成方案，经过试错，发现线性合成方法无法规模化——即便经过优化，所合成的多肽API纯度也只有5%。
于是合成团队另辟蹊径，在接下来的6周内，团队进行了20多个工艺条件的筛选，在一条全新开发的合成路径中找到了解决方案，将纯度提升了3-4倍，完成了客户所需的所有材料，而时间甚至比客户计划的还要提前一个月。
“药明康德有足够的能力与资源，在整个流程中不断解决问题，并遵守了时间上的承诺。在短短10个月里就完成申报材料的提交，这样的效率和质量在其他地方是找不到了。” Yen-HueiLin补充道。
04
展望未来：不会缺席下一个重磅产品
CRDMO模式的前瞻布局，高效执行下的工艺开发与产能建设，极致赋能下与客户建立起的信任，让药明康德抓住了时代的机遇，更好地满足全球合作伙伴在多肽药物开发与生产方面日益增长的需求。2023年，WuXi TIDES的多肽药物产量大约为17吨。今年，这一数字预计将超过35吨。根据药明康德投资者公开日上的信息，在全球47个临床阶段GLP-1类多肽药物管线中，药明康德为其中8款提供了赋能，并支持了一款商业化GLP-1类多肽药物的生产。这些数字的背后，是更多能造福全球病患的创新疗法。
但WuXi TIDES的视野，并没有仅限于GLP-1。如今这支团队的目光早已望向了更远方的机遇。
近年来，产业愈发认识到多肽药物的潜力——从常规的线性多肽分子出发，环肽、双环肽等全新结构正在展露头角，得到大型药企青睐。去年，诺华与Bicycle Therapeutics达成17亿美元大额合作，共同开发于双环肽的放射性偶联药物；新年伊始，由罗氏共同开发的大环肽分子展现出了喜人的抗菌效果，荣登《自然》杂志。
投资者们同样看好这一新兴领域。几个月前，由诺奖得主DavidBaker教授创立的Vilya公司斩获由ARCHVenture领投的5000万美元A轮融资。公开信息显示，其专注的一大分子类型就是大环多肽。根据行研报告，全球多肽药物的市场将在2032年达到869亿美元，较2023年翻倍有余。
此外，像“搭积木“一样将多肽偶联在其他分子上，也成了产业兴起的热点。由于多肽的特性，这些偶联分子往往可以精准地递送简单的小分子药物（多肽药物偶联物，PDC），放射性药物（多肽放射性药物偶联物，RDC），或是复杂的寡核苷酸药物（多肽-寡核苷酸偶联物，POC）。
这些偶联分子的前景同样为人所看好。行研报告估计，仅在美国，PDC市场规模在2030年就将突破十亿美元大关，CAGR达27.7%，增长极快；类似的，POC疗法市场也将保持快速增长。诺华、百时美施贵宝、礼来、阿斯利康等全球大型药企还在最近一年内纷纷收购开发多肽类RDC的新锐公司，总金额近百亿美元。在他们看来，这一领域未来可期。
下一个风口即将到来之际，药明康德已经形成技术和能力优势，WuXiTIDES配备有包括寡核苷酸、多肽、单体、配体、连接子、脂质等在内的“一站式”技术平台，拥有丰富的化学合成经验，广泛覆盖各种单体、配体、连接子及脂质类型，可以满足来自不同客户、不同分子类型、不同偶联位置、不同载荷的差异化需求，助力他们更好地实现新药研发梦想。
正如在药明康德投资者开放日上，陈民章博士所说的那样，“我不知道下一个重磅产品是什么，但重磅产品肯定会出现在我们赋能的药物中。“这正是药明康德独有的CRDMO模式带来的底气。
我们也期望这份底气，能为全球病患早日带来更新、更好、更安全的疗法。