碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌，如何选择抗生素 ？

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2024-12-25 20:00

铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）作为一种条件致病菌，通常定植在人体的呼吸道、肠道等部位。一旦宿主免疫屏障遭到破坏，可引起多种急慢性感染。PA 是导致医院感染的常见病原菌，根据 2021 年全国细菌耐药监测网数据，其占重症监护室（intensive care unit，ICU）全部分离菌株的 9.9%～14.9%[1]。
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本文分享一例重症肺炎 ICU 住院期间发生难治性耐药的（DTR）PA 感染，并探讨此类感染的治疗策略。

患者男，56 岁，因感染新型冠状病毒后并发重症肺炎入住 ICU。入住 2 个月后，因近期左眼出现 「 发白 」 病灶，向眼科求诊。双眼眼睑不完全闭合，以左眼为主，伴双眼睑轻度突出、水肿和红斑。角膜溃疡表现为 9 × 9 mm 的白色病灶，边界不规则，基质呈环状浸润，包括下角膜缘。观察到结膜穹窿内有血清脓性分泌物和 2 mm 前房积脓（图 1）。

考虑为细菌性结膜炎。给予 50 mg/mL/h 头孢他啶和 50 mg/mL/h 万古霉素强化抗感染治疗。脑和眼眶计算机断层扫描（CT）显示左眼玻璃体腔内间隔前组织体积略增加，未见高密度区域。由于患者的血流动力学不稳定，未采集病变处标本进行培养。


▲图 1. 患者第一次眼科检查结果：眼睑增厚，弥漫性球结膜充血，结膜水肿。角膜溃疡表现为白色病灶，基质呈环状浸润，覆盖 90% 的角膜组织并累及下角膜缘 [2]

初次评估后 4 d，角膜浸润未见明显变化。由于临床状况的改善，对溃疡的整个边缘和基底留取角膜刮片，染色镜检可见 G- 杆菌，遂转种平板进行培养。72 h 后细菌鉴定为铜绿假单胞菌，药敏结果示对除粘菌素外所有抗生素均耐药，粘菌素最小抑菌浓度（MIC）< 2 mg/L（表 1）。

▼表 1. 角膜刮片培养药敏结果（铜绿假单胞菌）
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MIC = 最小抑菌浓度；R = 耐药；S = 敏感；I = 中介

外用多粘菌素 E 5 周后，眼科查体发现角膜组织不透明，无溃疡/浸润性病变或变薄区域（图 2B）。由于患者的临床情况，无法随时进行视力评估或裂隙灯眼科检查。但通过局部应用多黏菌素，并行暂时性睑裂缝合术后，患者 XDR-PA 角膜溃疡显著改善。


▲图 2（A）症状出现后第 7 天进行颞部睑板修复术。术后每日经内眦局部滴注多黏菌素 E；（B）患者出现症状 6 周后，局部使用多黏菌素和暂时性睑裂缝合术后 5 周观察到角膜组织略不透明，但角膜浸润完全消退，无变薄区域 [2] 


耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：重点关注的病原体

铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa, PA）常导致人类严重感染。尽管世卫组织近期更新的重点病原体列表已将耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）的优先级已从 「 危急 」 降为 「 高优 」，但其耐药形势仍十分严峻，ICU 患者分离的 PA 中耐碳青霉烯的比例为 17.7 %～36.0 % [1]。


如何定义 XDR-PA：来聊聊 「 多重耐药 」 中的一些概念 ？

2012 年，欧洲疾病预防和控制中心牵头全球 13 家中心在 Clinical Microbiology and Infection 杂志发表了关于获得性耐药暂行定义的提案，明确了「多耐药」（multi drug-resistant, MDR）、「泛耐药」（extensively drug-resistant, XDR）和「全耐药」（pan drug-resistant, PDR）的定义（表 2）[3]：

  • MDR：对 ≥ 3 类抗菌药物中的每类抗菌药物至少有 1 种药物获得性不敏感。

  • XDR：对 ≤ 2 类之外的其他每类抗菌药物中至少有 1 种药物不敏感（即细菌分离株仅对 ≤ 2 类抗菌药物敏感）。

  • PDR：对所有类别抗菌药物中的任何 1 种药物均不敏感。

为确保上述定义的准确使用，细菌分离株应对所有（或接近全部）抗菌药物类别中的代表性药物进行药敏试验，并避免选择性报告或隐瞒结果。

对于鉴定为 「 铜绿 」 的分离株，临床需报告哪些抗生素的药敏结果呢？如何定义 「 多重耐药 」PA？详见下表。

▼表 2. 铜绿假单胞菌药敏结果对应 PDR、XDR 和 MDR 定义示意表 [3]  
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X 代表对该抗菌药物非敏感，留空代表敏感或未测试


DTR-PA

2018 年美国国立卫生院临床中心提出了 「 难治性 」 耐药（difficult-to-treat resistance, DTR）的概念。DTR-PA[4] 定义为对以下所有药物均不敏感的 PA：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星，即仅对氨基糖苷类、磷霉素和多粘菌素类敏感。对照 2012 年获得性耐药的暂行定义，DTR-PA 属于 MDR-PA，程度接近于 PDR。


DTR-PA 如何选择治疗方案？

2023 年美国感染病学会（IDSA）的最新指导文件 [4] 对 DTR-PA 的治疗做了详细推荐，摘录如下：

  • 总体原则


当 PA 对传统的非碳青霉烯类 β-内酰胺类药物（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南）和碳青霉烯类药物均敏感时，首选前者而非碳青霉烯类药物。

当 PA 对碳青霉烯类药物均不敏感，但对传统 β-内酰胺类药物敏感时，建议使用大剂量 β-内酰胺类药物延长输注，并鼓励重复 AST。

当 PA 对碳青霉烯类耐药，但给予敏感的传统 β-内酰胺药物后感染难以控制时，可考虑基于药敏结果使用新型 β-内酰胺类药物，如 ceftolozane-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam。

  • 治疗 DTR-PA 所致非尿路感染的首选抗生素有哪些？


ceftolozane-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-Relebactam 是治疗 DTR-PA 引起的尿路外感染的首选药物。新型 β-内酰胺类药物头孢地尔（cefiderocol）可作为二线选择。

  • 治疗产金属 β-内酰胺酶的 DTR-PA 的首选抗生素是什么?


对于感染了产金属 β-内酰胺酶的 DTR-PA 分离株的患者，首选治疗是头孢地尔。

  • 对新型 β-内酰胺类药物耐药的 DTR-PA 如何选择治疗方案？


若药敏结果证实对 ceftolozane -他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁- Relebactam 或头孢地尔敏感，则不建议联合抗生素治疗 DTR-PA。

若上述药物均对 DTR-PA 无活性，可考虑妥布霉素（若药敏显示敏感）7 mg/kg 与头孢唑嗪-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀- Relebactam 或头孢地尔联用，优先选择 MIC 最接近其敏感断点的 β-内酰胺药物。

若 DTR-PA 对妥布霉素不敏感，可考虑多黏菌素 B 与一种新型 β-内酰胺类药物联用。对于非尿路感染，多粘菌素 B 优于粘菌素，原因是不作为前药给药，血浆浓度比粘菌素更可靠，且肾毒性风险低。


多粘菌素：抗击革兰阴性菌的最后一道防线?

多粘菌素类抗生素是聚阳离子多肽，主要作用机制是与细菌细胞膜上带负电荷的脂多糖相结合，进而破坏细胞膜，对绝大多数革兰阴性细菌具有强烈的杀灭作用，而所有革兰阳性菌、真菌、厌氧菌以及部分革兰阴性球菌（淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌）对其固有耐药。

由于较大的肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用，上世纪 70 年代起多粘菌素的临床应用几乎停止。近年来随着 ICU MDR/XDR 革兰阴性菌分离率增加，多粘菌素作为治疗泛耐药菌革兰氏阴性菌感染的最后选择，重新成为临床研究的热点。

多粘菌素 B 作为一种快速杀菌药物，主要通过分子中的聚阳离子环发挥作用 [5]：

  • 与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，形成较强的链-链结合，破坏细胞原有的完整性，导致其通透性增加，细胞内小分子成分外漏死亡。

  • 通过囊泡接触途径，使得细胞内外膜之间的成分交叉，丧失原有的特异性，致渗透不平衡，导致细菌膨胀、溶解。

  • 与内毒素活性中心的硫酸根离子通过电作用结合，使内毒素失去活性，从而达到消除内毒素、抑制内毒素的释放及其活力，进一步达到抑制炎症因子释放、减轻炎性反应的效果。

多粘菌素主要分为 A、B、C、D、E 五种亚型，用于临床的仅有多粘菌素 B（PMB）和多粘菌素 E（PME），成人推荐剂量见表 3 和表 4。

▼表 3. PMB 的推荐使用剂量 [6]
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▼表 4. PME 的推荐使用剂量 [6]
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参考文献：

1. 全国细菌耐药监测网. 2021 年全国细菌耐药监测网重症监护病房临床分离细菌耐药监测报告 [J]. 中华医院感染学杂志,2023,33(22):3370-3379.

2. Maticorena-Quevedo J, Patiño-Valderrama L, Arellano-Caro K. Use of topical colistin in bacterial keratitis caused by extensively drug-resistant Pseudomonas Aeruginosa: a case report. Arq Bras Oftalmol. 2023;86(4):384-387.

3. 徐雅萍, 霍瑞, 闫中强, 索继江, 董喆, 邢玉斌, 林建, 陈春平, 杜明梅, 刘运喜.MDR，XDR，PDR 细菌：国际专家关于获得性耐药暂行定义的提案 [J]. 中华医院感染学杂志,2017,27(1):231-240.

4. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, et al. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2023:ciad428.

5. 颜可, 袁喆. 多粘菌素 B 研究及治疗策略进展 [J]. 西部医学,2016,28(7):1034-1036.

6. 钱梦茹. 多粘菌素 B 的作用机制研究新进展 [J]. 甘肃医药,2019,38(05):397-399+421.

7. Zakuan ZD, Suresh K. Rational use of intravenous polymyxin B and colistin: A review. Med J Malaysia. 2018;73(5):351-359.

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