脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。它被认为是全球死亡的主要原因，约占全球死亡人数的20%。大肠埃希氏菌是发达国家血流感染（BSI）最常见的病原菌之一，也是败血症的主要病因之一。
尽管已经有一些研究探讨了大肠埃希氏菌血流感染（E. coli BSI）患者的微生物决定因素与死亡率的关系，但这些研究结果并不一致。此外，大多数E. coli BSI患者对感染的反应并没有失调，且目前缺乏关于病原体在脓毒症或脓毒症休克的菌血症患者死亡率中作用的信息。
因此，评估大肠埃希氏菌菌血症伴脓毒症/脓毒性休克患者微生物学因素与30天死亡率的相关性，以期识别可能影响患者预后的特定微生物因素，这可能有助于寻找新的治疗或预防靶点。
doi:10.1016/j.cmi.2024.04.001
研究方法
该项目从2016年10月4日至2017年10月15日，对西班牙26家医院连续确诊BSI的成年患者进行多中心前瞻性队列研究。我们从 1211 例单一大肠埃希菌BSI 患者中筛选出前 225 例（由于1名患者的样本无法复苏，225名患者中有224名最终被分析）。这些患者在血培养取样时根据 Sepsis-3 标准出现脓毒症或感染性休克症状。主要终点是 30 天全因死亡率。
对菌株进行全基因组测序，并对其微生物学特征进行全面评估，包括系统发育、序列类型、毒力、抗生素耐药性和致病性岛。建立一个包括临床和流行病学变量(表1)的30天死亡率的多变量模型，其中分层加入微生物学变量。其模型的预测能力是通过受试者工作特征曲线（AUROC）下的95%可信区间（CI）来估计的。
研究结果
本研究的患者来自其中22家参与医院，60%是男性，中位年龄是75岁（IQR 65-84）。在血培养采样时，中位SOFA评分为6分（IQR 5-9），30天总死亡率为31%。尿路感染是菌血症最常见的感染源（116例；52%），超一半是社区获得性感染（121例；54%）。
年龄、慢性阻塞性肺病、痴呆、Charlson指数≥3、Pitt评分≥3、积极的经验性治疗和尿源性血流感染（BSI）与死亡率显著相关；肝病、梗阻性尿路病、充血性心力衰竭和急性心肌梗死的p值均小于0.2，被纳入多变量模型（表1）。
表1. 大肠埃希氏菌菌血症伴脓毒症/脓毒性休克患者的流行病学、临床和治疗变量与 30 天死亡率间的粗略分析
在多变量模型中，年龄和Charlson指数≥3与死亡风险增加有关，而尿源性血流感染（BSI）和积极的经验性治疗则是保护因素。模型对观测数据的AUROC为0.73（95% CI,0.67-0.80）（见表2），Hosmer-Lemeshow检验的p值为0.55。在尿源性血流感染（BSI）和积极的经验性治疗之间没有发现显著的相关性（p 0.71）。
表2. 大肠埃希氏菌菌血症伴脓毒症/脓毒性休克患者30天死亡率相关的临床、流行病学和治疗变量的多变量模型
在初步分析中，幸存者和非幸存者分离株的系统发育群、血清型或ST分布之间无差异；由于P < 0.2，由ST95引起的病例被纳入多变量分析（见表3）。此外，对于抗生素敏感性结果或耐药决定因素，幸存者和非幸存者分离株之间也无差异。
然而，在非幸存者分离株中发现了较高比例的某些个体毒力基因，特别是hylF、tsh、cvaC和etsC（见表3）。在基因聚类分析中发现五个群组，但没有一个单独与死亡风险增加相关。在病原性岛（PAIs）分析中，研究者发现幸存者和非幸存者之间的中位PAIs数量或流行率无差异。
表3. 大肠埃希氏菌菌血症伴脓毒症/脓毒性休克患者中微生物学因素和30天死亡率的粗略关联
将微生物学因素纳入多变量模型时，发现ST95、eilA基因、astA基因、Charlson指数≥3及年龄与死亡风险增加独立相关；尿源性菌血症和积极的经验性治疗是保护因素（表4）。该模型具有较好的预测能力，AUROC为0.76（95% CI，0.69-0.82）；拟合数据良好，Hosmer-Lemeshow检验的p值为0.39。此外，在克隆ST95与毒力基因cia、cvaC、etsC和hylF之间没有发现相互作用（P >0.99）。
表4. 大肠埃希氏菌菌血症伴脓毒症/脓毒性休克患者中微生物学因素和30天死亡率的多变量模型
在敏感性分析中，研究者用个别合并症代替Charlson指数；最终模型包括肝病、年龄和Pitt指数≥3作为风险因素，以及尿源性和积极的经验性治疗作为30天死亡率的保护因素。该模型的AUROC为0.73 (95% CI,0.67-0.80)。添加微生物学因素后该模型的AUROC为0.76（95% CI, 0.70-0.83）预测能力有所提高。
讨 论
在这项研究中，E. coli BSI并伴有调节反应异常的患者30天死亡率约为31%。结果表明，患者相关因素，高龄、合并症指数较高（如Charlson指数≥3）与30天死亡风险率增加相关；而尿源性菌血症和积极的经验性治疗与30天死亡风险率降低相关。特定的微生物学因素，包括ST95型别、毒力基因eilA和astA与30天死亡率呈适度关联：即在考虑患者特征因素后，也与30天死亡风险率增加相关。而调节反应异常，患者自身因素可能比微生物因素对死亡率的影响更大。此外，研究还指出广谱β-内酰胺酶基因本身与30天死亡率无相关性。
研究的局限性包括其观察性质、潜在未测量的混杂因素（如患者遗传学）以及缺乏全基因组关联分析，尚未分析毒力基因的表达情况。尽管如此，这项研究的优势在于其前瞻性、多中心的设计，以及对大量患者的详尽分析，包括通过全基因组测序（WGS）对所有大肠杆菌分离株的分析。
总结来说，患者相关因素和某些细菌因素（如ST95克隆和毒力基因astA、eilA）与大肠杆菌菌血症患者的30天死亡率相关，这些发现值得进一步研究。
来源：感染医线