当下，糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）已成为全球医疗领域的关注热点之一。DPNP形成机制错综复杂，中枢神经系统电压门控钙离子通道在DPNP病程中扮演着重要角色1-3。因此，钙离子通道调节剂在DPNP治疗中不可或缺，然而，既往钙离子通道调节剂的治疗存在一定局限性3，尚不能满足临床和患者的需求。
余能伟教授：聚焦机制，钙离子通道调节剂是DPNP的潜在治疗靶点
医脉通：近年来，DPNP逐渐成为全球医疗领域的关注热点，请您介绍下什么是DPNP？有哪些临床表现？
糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛。DPNP以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛表现为持续灼痛、间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等。刺激诱发性疼痛包括：1）痛觉过敏：指正常情况下可引起疼痛的刺激导致疼痛程度较正常情况下更重；2）痛觉超敏：指正常情况下不会引起疼痛的刺激（如触觉）导致出现疼痛1。
急性DPNP的临床表现为重度疼痛，痛觉超敏明显，影响日常活动。常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。电生理检查正常或轻微异常。慢性DPNP多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续>6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛1。
DPNP形成机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、多种离子通道的异常等，并且多种机制相互影响1。电压门控钙离子通道（VGCC）在DPNP疾病形成过程中具有重要的作用。VGCC是由4~5个亚基组成的复合蛋白，包括α1、α2δ和β亚基，其中，α2δ亚基是膜锚定的细胞外糖蛋白，可调节VGCC运输和钙电流，其作用与神经性疼痛有关2,3。
糖尿病累及周围神经损伤后，可引起脊髓后角（主要是突触前膜）钙离子通道上的α2δ亚基高表达，钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，导致兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏1。因此，阻断钙离子通道的α2δ靶点可以抑制DPNP。
梁辉教授：多重优势，新一代钙离子通道调节剂为DPNP患者带来持久获益
医脉通：钙离子通道调节剂在国内外指南共识中均被推荐为DPNP的一线治疗药物，请您谈一谈其在DPNP中的应用和进展？
钙离子通道调节剂主要通过结合钙离子通道的α2δ亚基，抑制Ca2+介导的神经递质释放，从而在DPNP中发挥镇痛作用。钙离子通道调节剂在DPNP治疗中已历经三代发展。其中，第一、二代钙离子通道调节剂对于α2δ-1亚基（更多与镇痛作用相关）的选择性较低、疗效有限，且存在头晕、共济失调、嗜睡和头痛等中枢神经系统不良反应发生率高的问题3。目前，第一、二代钙离子通道调节剂在国内并未获批DPNP的适应症。
美洛加巴林作为第三代钙离子通道调节剂，其药理学优势在于能够选择性地结合电压门控钙离子通道的α2δ亚基，与α2δ-1亚基解离缓慢（更多与镇痛作用相关），与α2δ-2亚基（更多与中枢神经系统的副作用有关）解离快速。因此，其治疗窗口较宽，安全系数更高，在发挥持久镇痛作用的同时可减少中枢不良反应4。在2024年8月发布的《中国神经病理性疼痛诊疗指南（2024版）》5中，美洛加巴林被推荐用于DPNP的治疗，证据等级A，推荐等级1。2024年6月28日，美洛加巴林获国家药品监督管理局批准用于治疗成人DPNP，并于2024年10月18日在中国成功商业上市，打破了该疾病多年以来无适应证药物治疗的困境，也开启了我国DPNP治疗新格局。
作为新一代钙离子通道调节剂，美洛加巴林在DPNP治疗中具有以下优势：
1）显著、持久改善DPNP患者疼痛。一项纳入834例DPNP患者的双盲、多中心、安慰剂对照Ⅲ期研究显示6，第14周时，美洛加巴林30mg/天剂量组的平均每日疼痛评分（ADPS）较安慰剂组显著降低（-1.81 vs -1.31，P=0.0027），且ADPS评分降低≥50%的患者比例显著高于安慰剂组（30.9% vs 19.4%，P=0.0048）(图1)。随后的开放标签扩展研究显示7，从基线至扩展研究的第8周，视觉模拟评分（VAS）逐渐降低，随后趋于稳定，在第52周时相对于基线的平均变化为-9.8mm；简明麦吉尔疼痛问卷（SF-MPQ）的其他项目评分（总评分、感官评分、情感评分和当前疼痛强度）在第52周时相对基线均降低（图2）。
2）明显改善患者生活质量。一项在中国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验显示8，与安慰剂相比，美洛加巴林组患者对疼痛整体印象变化（PGIC）评分≤2分（“改善明显”或“改善非常明显”）和≤3分（“轻微改善”或更好）的比例较高；且美洛加巴林组每周每日睡眠干扰评分（ADSIS）评分改善程度显著高于安慰剂组（-1.92 vs -1.45，P=0.0073）。在欧洲五水平五维健康量表（EQ-5D-5L）分析中，美洛加巴林组第14周时的指数值和视觉模拟量（VAS）评分较安慰剂组明显改善（图3）。
3）可适用于肾功能损害患者，且依从性高。一项纳入35例肾功能损害（30例中度，5例重度）患者的Ⅲ期研究显示9，第14周时，美洛加巴林可明显缓解患者疼痛，且耐受性良好、平均治疗依从率高，中度肾损害患者依从率为99.9%，重度肾损害患者为78.7%（图4）。
4）具有较好的安全性和耐受性。多项临床研究显示6-9，美洛加巴林治疗期间不良事件的发生率低，且大多数不良事件为轻度或中度，无需治疗即可缓解。
余能伟 教授
四川省人民医院神经内科主任医师
国家卫健委脑防委优秀中青年专家及重症脑血管专委会委员
国家互联网+移动卒中救治联盟常务委员
中国医师协会神经内科医师分会委员
中国卒中中心管理指导委员会委员及督查专家
中国老年医学第二届理事会常务理事及四川神经科学学会理事
四川省康复医学会神经病学专委会候任主委及重症学组组长
四川省医学会第九届神经病学专业委员会副主任委员
成都市医师协会神经内科专委会主委
四川省卒中学会常务理事
四川省神经内科质量控制中心专家及再灌注质控中心副主任
《四川医学》审稿专家与特约编委《实用医院临床杂志》编委
四川省保健专家委员会会诊专家及编委
梁辉 教授
博士，主任医师
浙江大学医学院附属第一医院神经内科副主任
中华医学会神经科分会感染和脑脊液细胞学组委员
浙江省神经病学分会副主任委员
中国卒中学会青年理事会常务理事
长期从事视神经脊髓炎、脑炎、重症肌无力等神经免疫疾病和脑血管病的神经影像学研究，在新型生物制剂运用方面积累了丰富的经验
参考文献
审批编码：CN-20241220-00004
声明：本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放！