脊柱关节炎与银屑病关节炎治疗争议焦点及应对策略：聚焦生物制剂与靶向治疗

医脉通肾内频道

2024-12-25 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

导读

脊柱关节炎(SpA)和银屑病关节炎(PsA)是一组复杂的炎症性疾病，SpA包括中轴和外周疾病，其中中轴型SpA(axSpA)又分为放射学阳性(r-axSpA，如强直性脊柱炎/AS)和阴性(nr-axSpA)。PsA是一种炎性肌肉骨骼疾病，表现多样，既往PsA常归类为外周SpA，但越来越多的证据表明，PsA与axSpA存在差异，如PsA患者更多表现为外周疾病，约50%无中轴型疾病，且发病年龄较晚，症状、体征和放射学改变相对较轻，HLA-B*27的基因频率较低。本文详细讨论了axSpA和PsA治疗中的争议，重点关注生物制剂和靶向治疗。

治疗药物选择

非甾体抗炎药(NSAIDs)是SpA的一线治疗药物，可控制疼痛和僵硬，改善脊柱活动度，但对axSpA的疾病修饰作用存在争议。此外，许多患者对NSAIDs无应答或因胃肠道、肾脏或心血管问题无法耐受。

传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和来氟米特等，在axSpA治疗中效果未得到证实，常用于PsA治疗，但证据不充分。

随着生物制剂和靶向合成药物的出现，对NSAIDs和csDMARDs无应答或不耐受的axSpA和PsA患者有了更多治疗选择。

TNF抑制剂(TNFi)

TNF在axSpA和PsA的发病机制中起重要作用，多种TNFi如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗已批准用于治疗这两种疾病，并在多项随机对照试验(RCT)中显示出疗效(表1)。然而，这些药物对中轴型表现的影响可能存在差异，例如依那西普在炎症性肠病(IBD)存在时禁用；阿达木单抗是唯一批准用于葡萄膜炎的TNFi，赛妥珠单抗可能对葡萄膜炎有效。

TNFi的副作用包括注射部位反应或输液反应、易受感染，在开始治疗前必须进行结核皮肤试验或结核感染γ-干扰素释放试验，并接受胸部X光检查。此外，多发性硬化症患者或有家族史患者应避免使用TNFi，同时建议患者在治疗前进行肝炎病毒检测。

表1：TNFi(获批剂量)用于axSpA和PsA的疗效

*%接受治疗/使用安慰剂；TNF：肿瘤坏死因子；mAB：单克隆抗体；SC：皮下(注射)；IV：静脉(注射)；Q8W：每8周；ACR：美国风湿病学会；NA：不适用；PASI：银屑病面积和严重程度指数；IBD：炎症性肠病；BASDAI：巴斯强直性脊柱炎疾病活动度指数；ASAS：国际脊柱关节炎评估协会；ASDAS：强直性脊柱炎疾病活动度评分。

IL-17靶向药物(IL-17i)

多种IL-17i如Brodalumab、司库奇尤单抗、依奇珠单抗和比奇珠单抗在大多数地区获批用于治疗银屑病，部分地区也获批用于PsA和SpA。这些药物对PsA的皮肤和关节表现均有效，在r-axSpA和nr-axSpA中也显示出疗效(表2)。

与所有可注射生物制剂一样，IL-17i存在注射部位反应。另外有研究显示IL-17i存在一定感染风险，主要涉及鼻咽炎和真菌感染。此外，Brodalumab禁用于克罗恩病患者。

表2：IL-17i(获批剂量)用于axSpA和PsA的疗效

*%接受治疗/使用安慰剂；IL：白细胞介素；mAB：单克隆抗体；SC：皮下(注射)；Q2W：每2周，ACR：美国风湿病学会；NA：不适用；PASI：银屑病面积和严重程度指数；IBD：炎症性肠病。^已获批用于银屑病治疗；^^混合人群，大多未曾使用TNFi；多数患有AS。

**%接受治疗/使用安慰剂；BASDAI：巴斯强直性脊柱炎疾病活动度指数；ASAS：国际脊柱关节炎评估协会；TNF-IR：TNFi应答不佳者；ASDAS：强直性脊柱炎疾病活动度评分。

IL-23靶向药物(IL-23i)

乌司奴单抗、古塞奇尤单抗和利生奇珠单抗等IL-23i目前主要用于治疗银屑病和PsA，可预防放射学进展，对部分患者的中轴型表现也有改善作用(表3)。然而，IL-23i在axSpA治疗中未显示出足够疗效，目前正在进行一些研究以进一步探究其在PsA中的作用，特别是对中轴型PsA的影响。

IL-23i通常是安全的，最常见副作用包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和背痛。乌司奴单抗与不良心血管结局之间的关联尚不确定。

表3：IL-23i(获批剂量)用于PsA的疗效

*体重小于等于100千克的患者使用45毫克，体重超过100千克的患者使用90毫克；**%接受治疗/使用安慰剂；IL：白细胞介素；mAB：单克隆抗体；SC：皮下(注射)；Q12W：每12周，ACR：美国风湿病学会；NA：不适用；PASI：银屑病面积和严重程度指数；IBD：炎症性肠病。

磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4i)

阿普米司特是一种口服PDE4i，已在PsA和axSpA中进行研究，在许多地区获批用于治疗银屑病和PsA(表4)，但在AS治疗中未显示出明确疗效，尽管其作用机制涉及与两种疾病相关的通路，但其在两种疾病中的疗效不同原因尚不清楚。

表4：PDE4i用于PsA的疗效

Janus激酶抑制剂(JAKi)

托法替布和乌帕替尼已批准用于SpA治疗，其他JAKi如巴瑞替尼、非戈替尼等也在研究中。JAKi在PsA和axSpA治疗中均显示出一定疗效，但一些研究数据显示JAKi可能增加感染、心血管疾病风险，有相应风险的患者应谨慎治疗。

表5：JAKi用于PsA和axSpA的疗效

^在第12周；*%药物治疗组/安慰剂组；**在第16周；***在第14周。

PDE4：磷酸二酯酶4；TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂；TNFi-IR：肿瘤坏死因子抑制剂应答不佳者；ACR：美国风湿病学会；NA：不适用；PASI：银屑病面积和严重程度指数；IBD：炎症性肠病；JAKi：Janus激酶抑制剂；BASDAI：巴斯强直性脊柱炎疾病活动度指数；ASAS：国际脊柱关节炎评估协会；ASDAS：强直性脊柱炎疾病活动度评分。

治疗争议

性别差异：多项观察性研究显示，女性PsA和axSpA患者对生物制剂(尤其是TNFi)的应答和持续治疗的可能性低于男性，但也有研究未发现显著性别差异。

难治性疾病定义：虽然在类风湿关节炎(RA)中有难治性疾病(D2T)的共识定义，但难治性PsA和axSpA仍在定义。争议主要围绕在考虑采取难治性疾病治疗方案之前既往治疗失败的药物数量、相关病症和合并症的影响以及疾病活动度。例如，在PsA中，尝试定义难治性疾病时面临的挑战包括诊断困难、疾病表现的异质性、整体与局部疾病活动度的判定，以及诸如抑郁和代谢综合征等合并症共存的情况。

达标治疗(T2T)方法：根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)对axSpA管理的建议，治疗应基于预先确定的治疗目标，但T2T方法在axSpA中的实际有效性尚未确定。在PsA中，通过T2T方法严格控制疾病活动度[每4周审查一次，如果不符合最低疾病活动度(MDA)标准则升级治疗 vs. 每12周审查一次]可显著改善新诊断患者的关节结局；虽然在PsA中MDA和缓解是可实现的状态，但EULAR建议坚持T2T方法，即3个月内疾病活动度降低至少50%，6个月内达到治疗目标。

生物制剂联合治疗：基于SpA复杂的发病机制和疾病异质性，生物制剂或靶向药物联合使用具有理论基础，但相关数据有限，部分报告来自IBD患者。“序贯疗法” 是另一种选择，即在难治性病例中交替使用两种生物制剂或靶向药物(例如IL-17i和IL-23i)，已有相关报道，且初步结果良好。

生物制剂的持续性：生物制剂治疗的长期持续性是SpA管理中的一个挑战，药物停用可能由多种因素驱动，如原发性失败、继发性失败(主要由免疫原性引起)、副作用、成本和患者偏好等。虽然甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗SpA时应答无显著改善，但似乎可以提高药物的持续性。

药物减量或停用：在SpA患者管理中，药物减量或停用需要重要考虑。当疾病活动度维持在较低水平或达到缓解状态时，临床医生可谨慎考虑逐步减少药物使用量，注意疾病复发。似乎较长时间的病情静止期(根据经验，大于 2 年)以及逐步减量(相较于突然停药)效果更好。在PsA和AS中，多项观察性研究表明，对于处于缓解期或疾病活动度较低的患者，生物制剂DMARD的减量似乎是可行且安全的。在PsA中，可能与停用TNFi后病情复发风险增加相关的因素包括男性、当前吸烟、较高的疾病活动度、严重的皮肤病以及停药前超声检查发现滑膜肥厚。

预防银屑病进展为PsA：关于生物制剂预防银屑病患者发展为PsA的效果，现有证据有限且存在矛盾。一些观察性研究表明生物制剂可降低银屑病患者发生PsA的风险，但也有研究发现生物制剂使用与PsA发展相关，可能与适应证混杂和原发性偏倚有关。

治疗指南

PsA和axSpA的治疗指南及推荐意见，包括国际银屑病关节炎研究与评估协作组(GRAPPA)、国际脊柱关节炎评估协会-欧洲抗风湿病联盟(ASAS-EULAR)、EULAR、美国风湿病学会(ACR)以及泛美抗风湿病联盟(PANLAR)所制定的相关内容，为疾病管理提供了有用的参考。PsA和axSpA的治疗指南和建议总体相似，但也存在差异。临床医生在考虑不同建议和指南后，应根据患者的个性化临床特征决定适当的治疗方案。例如，一个存在争议的问题是如何管理首次先进疗法治疗失败的患者，对于生物制剂或靶向药物治疗失败的患者，是应该换用同类药物还是换用作用机制不同的药物？目前，尚无研究针对这些问题给出明确答案。

其他未满足需求

axSpA和PsA患者的诊断存在延迟，与背痛常见且难以区分炎症性和机械性背痛有关。
虽然HLA-B*27是axSpA的有效生物标志物，但并不具有诊断性，nr-axSpA和axPsA患者HLA-B*27常为阴性，因此需要额外的生物标志物。
虽然有评估骶髂关节X线片的良好策略，但2级骶髂关节炎的解读一致性不高，且MRI解读对于非专家相对困难，目前研究集中在使用人工智能提供可靠的axSpA影像学解读。
目前PsA中轴型疾病尚无广泛接受的定义。
PsA和axSpA都需要更好的临床试验结局指标，特别是结构损伤的替代指标，因为随着更有效地药物使用，结构损伤发生情况有所减少。
对于PsA和axSpA，应在疾病早期使用最有效的药物，以预防持续炎症导致的损伤(和合并症)，尽管现有治疗药物种类增多，但仍有相当比例的患者无应答，需要寻找新的药物作用机制。
疾病活动、结构损伤和药物应答的生物标志物也很有必要。

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