痛风患者一线降尿酸治疗，谁是优选？黄嘌呤氧化酶抑制剂还是机制导向疗法？

医脉通肾内频道

2024-12-25 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

导读

根据2020年美国风湿病学会痛风管理指南，黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂是痛风一线降尿酸治疗（ULT）的选择，该指南推荐了别嘌醇。但是，这种方法是否适用于所有患者，还是应根据每位患者的高尿酸血症机制量身定制一线治疗方案？最近召开的痛风、高尿酸血症和晶体相关疾病网络年度研究专题讨论会上，两位专家——新西兰基督城奥塔哥大学的风湿病学教授、医学博士Lisa Stamp，西班牙Barakaldo Cruces大学医院风湿病学部顾问、Barakaldo Biocruces健康研究所关节炎研究小组组长、西班牙巴斯克大学医学与护理学院医学系副教授Fernando Pérez-Ruiz，就此问题展开了辩论。
辩论开始前，与会者就这一问题进行了投票，56%的人赞成使用XO抑制剂作为所有患者的一线治疗，而不是根据高尿酸血症的机制量身定制一线治疗方案。

XO抑制剂应作为所有痛风患者的一线治疗


首先，Stamp教授认为，XO抑制剂应作为所有痛风患者的一线治疗，XO抑制剂已被证明无论高尿酸血症的病因和肾功能程度如何都有效，且价格低廉、易于获得和使用。她展示了辩论对手Pérez-Ruiz发表的一项研究结果[1]，该研究证明XO抑制剂在尿酸排泄不足和排泄过多的患者中均有效。虽然与XO抑制剂别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆更有效，但Stamp认为，研究中使用的别嘌醇剂量（300 mg/d）“可能对许多痛风患者来说是不够的。与剂量限制的别嘌醇进行比较，是证明另一种药物疗效更优的一种方法”。


最近一项研究[2]表明，低剂量苯溴马隆优于另一种XO抑制剂非布司他。Stamp教授认为“我们确实需要进行反映真实世界实践的临床试验。这可能反映了研究开展地的普遍做法，但这些XO抑制剂剂量并不代表世界其他许多地方的做法”。

一个关注点在于肾功能受损患者使用ULT的效用。Stamp教授引用了她自己的一项随机对照试验的事后分析结果[3]。该试验表明，只要增加别嘌醇的剂量，就能将尿酸降到目标水平，无论肾功能如何；一项观察性研究的荟萃分析[4]表明非布司他也有效，无论肾功能如何。

另一方面，Stamp教授展示了1994年一项关于肾移植受者使用苯溴马隆的研究数据[5]，该数据显示随着肌酐清除率降低，药物降低血浆尿酸的作用显著减弱。虽然苯溴马隆可有效降低尿酸水平，但随着肾功能下降，其疗效也会降低。而且虽然苯溴马隆可能是肾功能受损患者最有效的促尿酸排泄药，但这种药物并不容易获得。

此外，至于全球普遍可用的促尿酸排泄药丙磺舒，在估算肾小球滤过率<50 ml/（min·1.73 m2）的患者中，也只有约30%的患者能达到目标尿酸水平[6]。对于我们来说，只有30%的患者达到目标尿酸水平是不可接受的。

Stamp教授强调了药物可及性的重要性，并指出别嘌醇也是唯一被列入世界卫生组织基本药物清单中的治疗痛风的药物。Stamp教授认为，我们应该推荐那些无论你在哪里都能轻易获得的药物，别嘌醇、非布司他和丙磺舒等药物便是如此。

Stamp教授还探讨了ULT的作用机制。她认为，高尿酸血症的病因并不会影响治疗效果，无论是正常排泄者还是排泄不足者，都对别嘌醇有反应。所有缺乏尿酸酶的人都会对别嘌醇有反应。然而，并不是每个患者都会对促尿酸排泄药产生反应，特别是存在合并症（如肾功能受损，这是许多痛风患者都有的情况）的情况下。

反方观点：联合不同作用机制的治疗


Pérez-Ruiz教授认为，痛风实际上并非一种代谢性疾病，并建议对于难治性痛风，联合使用不同作用机制的疗法可能是最佳方案。他表示，我们在临床实践中面临的问题是如何治疗难治性患者。他引用了自己的博士论文[7]，该论文显示痛风患者既存在尿酸排泄量高的情况，也存在尿酸排泄不足的情况。


Pérez-Ruiz教授同意XO抑制剂应作为一线治疗，但他也指出，别嘌醇在高剂量时效果减弱[8]。“如果你使用非常高剂量的别嘌醇，就不要期望能获得更强的疗效了”。非布司他[9]也是如此。


他引用的另一项研究[10]揭示，通过强化治疗难以达到目标血清尿酸水平。“如果你希望通过强化治疗使尿酸水平降至3 mg/dl以下，即使使用高剂量别嘌醇，那么接近50%的患者也将无法达到”。


Pérez-Ruiz教授介绍了一种将XO抑制剂与促尿酸排泄药物联合使用的策略，这种策略能在血清尿酸水平上产生他所说的“类似尿酸酶的效果”。对于不能使用促尿酸排泄药的慢性肾病患者，Pérez-Ruiz教授会使用高剂量非布司他。他指出，通过增加剂量，你可以将血清尿酸水平降至非常低。


Pérez-Ruiz教授认为别嘌醇不是治疗痛风石沉积的最佳联合治疗药物。相反，他更倾向于与非布司他联合使用。他分享了自己治疗12例非常严重的有痛风石的痛风患者的经验，这些患者接受非布司他和苯溴马隆的联合治疗后，血清尿酸降至仅略高于2 mg/dl的水平。因此，这是一种类似聚乙二醇尿酸酶（pegloticase）的效果，对有痛风石的痛风非常有效。

在回应中，Stamp教授指出，Pérez-Ruiz教授展示的大多数研究都将XO抑制剂作为一线治疗，并在此基础上加用了其他药物（促尿酸排泄药物）。然而，Stamp教授对Pérez-Ruiz所倡导的将血清尿酸降至较低水平这一观点持有异议。她指出：“将血清尿酸降至那个水平有什么风险？我不确定长期维持血清尿酸在1 mg/dl左右是否一定有益”。
Stamp教授还指出了多药治疗的潜在风险以及依从性问题。Stamp教授认为，如果我们能给患者一种治疗方案、一种药物，就能使他们达到具有长期有益效果的目标，这将有助于提高患者的依从性。也许我们正在进入一个治疗新时代，即通过诱导缓解将血清尿酸降至非常低，然后再进行维持治疗，这时我们就可以减少用药。但无论如何，如果你使用那种策略，Pérez-Ruiz都很好地展示了，你每次都会从XO抑制剂开始。

辩论结束后，与会者再次投票，结果显示有66%的人赞成XO抑制剂作为一线治疗。


参考文献：
1. Ann Rheum Dis. 1998 Sep;57(9):545-9.
2. Arthritis Rheumatol. 2022 Dec;74(12):2015-2023.
3. Arthritis Res Ther. 2017 Dec 21;19(1):283.
4. Semin Arthritis Rheum. 2022 Oct:56:152073.
5. Nephrol Dial Transplant. 1994;9(5):548-51.
6. J Rheumatol. 2013 Jun;40(6):872-6.
7. Arthritis Rheum. 2002 Dec 15;47(6):610-3.
8. Clin Transl Sci. 2020 Jan;13(1):110-115.
9. J Clin Pharmacol. 2006 Jan;46(1):88-102.
10. Arthritis Rheumatol. 2022 Jun;74(6):1059-1069.

（来源：《肾医线》编辑部）

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