划重点
01中国科学院大学团队揭示了巨噬细胞如何促进乳腺癌PMN的形成，发现芳香烃受体(AHR)是关键开关。
02乳腺癌细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)作用于远处转移器官的巨噬细胞，激活AHR并上调PD-L1表达。
03被激活的AHR促进调节性T细胞的分化，进而形成免疫抑制性PMN，为乳腺癌细胞的转移提供支持。
04研究发现，转移性乳腺癌患者的肺组织中表达AHR的巨噬细胞比例显著增加，且AHR表达水平较低与更长的患者总生存期相关。
以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考
*仅供医学专业人士阅读参考
一贯为非作歹的肿瘤细胞，在远处器官转移过程中也并非一帆风顺。它们需要侵入周围组织、进入血液或淋巴系统、在循环中抵御剪切力和免疫监视、渗出至远处组织，最终在目标器官中定植并增殖形成继发性肿瘤。每个阶段都要求肿瘤细胞不断适应新的微环境，并克服多种物理和生物屏障。
为了完成这场迁徙，肿瘤细胞会分泌多种细胞因子和生长因子，主导远处器官形成肿瘤转移前微环境（PMN）。PMN具有血管异常、基质蛋白重新分布、基质重塑以及免疫抑制等特征，这些变化为肿瘤细胞的存活和扩散创造了有利条件。阻断PMN形成的关键因子已被证明可以有效抑制转移，为开放潜在的治疗靶点提供了方向。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其转移是导致死亡的主要原因。近日发表于《信号转导与靶向治疗》期刊的最新研究中，中国科学院大学团队揭示了巨噬细胞如何促进乳腺癌PMN的形成。
他们找到了巨噬细胞构建免疫抑制性PMN的关键开关——芳香烃受体（AHR）。研究表明，乳腺癌细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作用于远处转移器官的巨噬细胞后，可以保护其AHR不被降解、增强其活性。被激活的AHR上调巨噬细胞的PD-L1表达，特异性地促进调节性T细胞的分化，进而形成免疫抑制性PMN，为乳腺癌细胞的转移提供支持。
论文首页截图
在乳腺癌等恶性肿瘤的生长和转移中，巨噬细胞的身份可疑，被发现能够呈现免疫抑制特性并参与肿瘤转移前微环境（PMN）的形成。然而驱动巨噬细胞表达和发挥免疫抑制特性的具体机制尚不完全清楚，于是研究者们展开此次调查。
他们在自发性肺转移特征显著的4T1乳腺癌小鼠模型实验中观察到，肿瘤细胞接种的早期阶段（18 天内）没有发生明显肿瘤转移，提示此时为PMN的形成阶段。在这期间，肺巨噬细胞的芳香烃受体编码基因（Ahr）的mRNA水平呈明显的动态变化，并在第12天达到峰值，与芳香烃受体（AHR）的主要下游基因Cyp1a1、Cyp1b1、Nqo1、Tsg6的转录水平变化趋势一致。
肺巨噬细胞具有高度异质性，主要由单核细胞衍生的巨噬细胞（MDM）、肺泡巨噬细胞（AM）和肺间质巨噬细胞（IM）组成。研究结果显示，肺泡巨噬细胞是荷瘤小鼠肺PMN中的主要巨噬细胞亚群。
乳腺癌PMN中的巨噬细胞（尤其是肺泡巨噬细胞）的AHR活性增强
AHR是一种转录因子，激活后从细胞质转移至细胞核，与核转位蛋白（ARNT）形成复合体，结合目标基因的启动子区域调控基因表达。结合小鼠模型和体外实验结果，研究者们发现，乳腺癌原发肿瘤能够释放某些信号激活肺巨噬细胞中的AHR，显著增强其表达和核定位，这个结果在4T1细胞和小鼠三阴性乳腺癌细胞Py8119中都得到了验证。
也就是说，在打造PMN时，肺巨噬细胞应该是通过AHR响应了乳腺癌细胞的神秘召唤。
为了验证AHR的具体功能，研究者们利用Cre-Lox系统特异性敲除巨噬细胞的AHR。结果发现，敲除AHR并未影响乳腺癌原发肿瘤的生长，但能够显著减少肺部转移，同时提高小鼠生存率。此外，也没有改变小鼠原发肿瘤的免疫细胞浸润比例，而是改变了PMN中特定免疫细胞亚群的丰度，即调节性T细胞（Treg）。
我们对Treg细胞并不陌生，抗肿瘤反应中的典型反派之一，可以抑制免疫反应并破坏抗肿瘤T细胞的功能。实验表明，荷瘤小鼠的巨噬细胞缺失AHR时，PMN中的Treg细胞水平大幅降低，PMN中的CD8阳性T细胞、CD4阳性T细胞、自然杀伤细胞、B细胞、中性粒细胞等其他类型免疫细胞水平与对照组小鼠无异。
特异性敲除巨噬细胞AHR后，小鼠肿瘤生长得到抑制，免疫细胞组成发生变化
研究进一步揭示，肺巨噬细胞如何以AHR作为传感器，接收乳腺癌原发肿瘤的密信并进行PMN的搭建。
结果显示，乳腺癌细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在与巨噬细胞表面的相应受体结合后，激活STAT5信号通路，这会抑制AHR的泛素化降解，从而稳定其表达并增强活性。被激活的AHR转移至细胞核，与核转位蛋白结合后直接作用于PD-L1编码基因的启动子，促进其转录。高表达的 PD-L1 赋予巨噬细胞更强的免疫抑制能力，进一步诱导Treg细胞的分化，强化了PMN的免疫抑制特性，从而推动乳腺癌的肺转移。
使用AHR抑制剂CH223191可以显著降低巨噬细胞中PD-L1的表达。另外在4T1小鼠模型实验中，STAT5抑制剂STAT5-IN-1治疗能够降低PMN中肺巨噬细胞的AHR水平。
最后，研究团队探讨了临床意义。他们发现，转移性乳腺癌患者的肺组织中表达AHR的巨噬细胞比例显著增加，而且AHR表达水平较低与更长的患者总生存期相关，这种相关性即使在最具侵袭性的三阴性乳腺癌中同样明显，这提示AHR在乳腺癌诊断和预后中具有潜在价值。此外，患者的PD-L1和AHR水平高与Treg细胞浸润增加密切相关，进一步验证了GM-CSF-STAT5-PD-L1-Treg 轴在乳腺癌转移中发挥的关键作用。
AHR的预后价值
参考文献：
本文作者丨张艾迪