抑酸剂铋剂四联方案近年来成为各大指南推荐的根除幽门螺杆菌（Hp）首选治疗方案。PPIs作为传统抑酸剂，在四联疗法中发挥着重要作用，但其疗效受个体代谢差异影响。P-CABs作为新型抑酸药物，因其快速、强效的抑酸特性，为Hp的根除提供了新的选择。
在2024年欧洲消化疾病周（UEGW）上，一项来自中国的含凯普拉生铋剂四联方案根除Hp的Ⅲ期研究结果发布，受到了广泛关注。该研究近期也在Int J Antimicrob Agents杂志发表[1]。本次消化界特别邀请了论文第一作者中山大学附属第一医院谭年娣教授与通讯作者中山大学附属第一医院肖英莲教授，共同为我们解读并点评这一研究。
该研究是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，纳入573名18至70岁经呼气试验确认的Hp阳性中国成年患者。试验的主要目的是评估凯普拉生四联疗法与艾司奥美拉唑四联疗法在Hp根除治疗中的疗效和安全性。
基线特征表明，凯普拉生组（KEV）和艾司奥美拉唑组（ESO）的克拉霉素耐药率分别为50.52%和44.06%（P>0.05），但凯普拉生组略高于艾司奥美拉唑组（表1）。
表1 人口统计学特征和基线特征 (ITT)
意向性治疗（ITT）分析显示，凯普拉生组有87.8%患者成功根除H. pylori，而艾司奥美拉唑组为82.52%，两组之间的根除率差异为5.29%（95%CI：-0.55%-11.18%，P=0.0750）。在符合方案集（PPS）中，凯普拉生组的根除率为93.49%，艾司奥美拉唑组为88.24%，治疗差异为5.25%（95%CI：0.29%-10.45%；P=0.0382）（表2）。
表2 治疗后4周幽门螺杆菌根除率
研究结果表明，含P-CAB凯普拉生20mg每日2次的四联疗法在Hp根除治疗中显示出非劣效性，甚至可能优于基于艾司奥美拉唑的治疗方案，并具有良好的安全性。
谭年娣教授：
幽门螺杆菌（H. pylori）简称Hp，在中国的感染率根据统计为45%左右[2]，也是造成慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要因素，因此根除Hp对于改善人民健康状况至关重要。目前，临床广泛采用的一线根除方案主要是含铋剂的四联疗法，即抑酸药+铋剂+2种抗生素。但实际上，目前Hp的根除仍存在未满足临床需求，主要原因可能如下：一方面，在我国，Hp对常用的一些抗生素如克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等的耐药率持续上升；另一方面，抑酸不足也会降低Hp根除率。既往研究发现，提高胃内pH有助于增加Hp对抗生素敏感性，提高抗生素的稳定性，进而提高Hp的根除率[3-4]。因此国内外指南/共识都推荐强效抑酸以提高Hp的根除率[5-6]。
既往临床多选择质子泵抑制剂（PPIs）作为铋剂四联方案中的抑酸药，但部分PPI存在起效慢、半衰期短、疗效受CYP2C19 基因多态性影响等问题，导致了其对胃内酸度控制不足。随着强效抑酸药如新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的出现，抑酸药有了更多新选择。目前P-CABs已被证明可提供比PPIs更快、更强、更持久的抑酸作用，预计在根除Hp方面可产生更强的功效，特别是基于抗生素耐药的情况下，P-CABs可能更有优势。在已上市的P-CAB药物中，凯普拉生结构更优，抑酸效果更强，凯普拉生40mg给药首日胃内24h pH>5 HTR可达到85%[7]，可以更好地满足根除Hp的抑酸需求，有望进一步提高我国Hp的根除率。基于上述情况，我们开展了这项Ⅲ期研究来评估了含凯普拉生铋剂四联疗法与含PPI铋剂四联疗法根除Hp的非劣效性。
谭年娣教授：
该研究是一项随机、双盲、对照的III期临床试验[1]，纳入了573例经呼气试验确认的Hp阳性成人患者，这些患者随机接受含凯普拉生20mg的铋剂四联方案和含艾司奥美拉唑20mg的铋剂四联方案治疗共14天。研究结果显示，在意向治疗人群中，凯普拉生的根除率为87.8%，非劣效于艾司奥美拉唑的82.5%；在符合方案集人群中，凯普拉生的根除率为93.5%，显著高于艾司奥美拉唑的88.2%。鉴于抗生素耐药会在一定程度上降低Hp的根除率，在亚组分析里面发现，凯普拉生在克拉霉素耐药组患者中的根除率仍高达83.5%，高于艾司奥美拉唑的71.0%。此外，凯普拉生在长江流域南北地区的根除率相似，而艾司奥美拉唑在长江以北地区Hp根除率更低，表明凯普拉生不受地域限制，应用更广泛。在安全性方面，凯普拉生表现出了良好的耐受性，其不良事件的发生率与艾司奥美拉唑相当，并且多为轻度。总之，该研究结果支持含凯普拉生铋剂四联方案可作为根除Hp的一种可行的一线治疗方案，有助于进一步提高我国Hp的根除率。
肖英莲教授：
2024年发表的一项荟萃分析数据显示，2015-2022年Hp全球患病率为43.9%[8]，全球不同地区存在较大差异，中国居民Hp感染率约为42.3%。随着Hp根除在国内外的广泛开展，Hp对抗生素耐药率逐步升高，经验性治疗的根除率呈现下降趋势。目前我国Hp根除率呈现“三高一低”现状，即高感染率、高致病力、高耐药率和低根除率。数据显示，30年间我国Hp经验治疗根除率由90%下降至70%左右[9]。
一项纳入中国16个省份、2000年1月1日至2023年12月15日的74项研究，评估了中国抗生素耐药情况显示我国抗生素耐药情况形式严峻，且存在地区差异。我国克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率高[10]，以克拉霉素为例，东北地区克拉霉素耐药率高达75.28%，中部和南部地区耐药率相对较低，但也超过了40%[11]。首次根除失败容易导致细菌耐药的产生，因此，应尽可能在首次治疗时成功根除Hp。
我国《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》推荐了含铋剂的四联方案作为主要的经验性根除Hp方案，疗程14天[5]。各个地区可以根据抗生素耐药情况酌情选用不同的组合。经验性治疗时如果能够明确患者既往抗生素的使用情况，也会有助于提高首次根除率，降低耐药的产生。国内外指南/共识也指出，强效抑酸有助于提高Hp根除率[3,6]。《第6版马斯特里赫特／佛罗伦萨2021共识报告》指出：理想的Hp根除治疗需要可预测且持久的胃酸抑制，尤其在夜间。目标pH值是6-7之间，此时微生物处于生长期，对克拉霉素和阿莫西林敏感[6]。《中华消化杂志》的一项研究也指出当pH值为6-8时Hp处于复制状态，活跃复制状态的Hp对抗生素非常敏感，从而易被抗生素杀灭[12]。
肖英莲教授：
《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》指出对于含 PPI的铋剂四联方案和含P-CAB的铋剂四联方案，均被推荐作为Hp感染初次和再次根除治疗方案[5]。抑酸剂PPI大部分临床医生比较熟悉，但新的钾离子竞争性酸阻滞剂P-CAB有的医生或许比较陌生，因此临床上更多医生应用PPI+铋剂联合两种抗生素来作为Hp根除治疗方案。
既往来自我国[13,14]和韩国[15]的3项RCT研究，比较了14天含PPI和含P-CAB的铋剂四联方案，其中2项研究报道了Hp感染根除率，数据显示含PPI的铋剂四联方案与含P-CAB的铋剂四联方案的根除率(RR＝1.05，95%CI 0.98~1.12；RR＝1.05，95%CI 0.99~1.13)、治疗相关性不良反应(1项RCT，n＝30，RR＝0.80，95%CI 0.44~1.45)和治疗无关性不良反应(1项RCT，n＝30，RR＝3.00，95%CI 0.13~68.26)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。我国的这项多中心临床研究表明含新型P-CAB盐酸凯普拉生的铋剂四联根除方案显示出较高的Hp根除率[1]，在PP集分析中，根除率高达93.49%，即使在克拉霉素耐药患者中也能实现较高的根除率，达到83%以上。这有助于进一步提高Hp根除率，对我国Hp经验治疗根除率的提高有非常大的指导作用。
*本文仅供医疗卫生专业人士阅读
审批编号：P-20241223-020
审批日期：2024年12月