替尔泊肽跨入又一个百亿市场

近日，礼来宣布FDA已批准Zepbound（tirzepatide）治疗肥胖人群的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的新适应症。在使用Zepbound的同时，应减少热量饮食并增加体育锻炼。

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Obstructive sleep apnea(OSA)，阻塞性睡眠呼吸暂停症，是睡眠状态下反复出现呼吸暂停和（或）低通气等现象的呼吸性疾病。在睡眠期间，喉咙和舌头肌肉放松，导致气道阻塞，空气流通受阻造成呼吸暂停或减弱。OSA多发于肥胖及中老年人群，可引发冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心律失常、糖尿病等并发症。临床可表现为打鼾、鼾声大，夜间有窒息感或憋醒，严重者出现认知功能下降、行为异常。

根据弗若斯特沙利文的数据，按2012年美国睡眠医学会判断标准，从2020年至2025年，预计全球30-69岁OSA患病人数将从10.7亿人增长至11.6亿人左右。中国OSA患病率最高，预计到2025年中国OSA患病人数将达到2.1亿人。

据相关测算，2021年全球OSA药物市场规模达到92亿美元（约合人民币670亿元），2022—2028年复合增长率预计达4%。然而，在过去的40年里，这种疾病的治疗几乎没有明显的进展，仍主要依靠非药物的干预治疗，例如许多患者需要在睡眠中使用气道正压通气装置（PAP）来维持通气，但这种治疗效果很有限，而且许多患者难以适应佩戴带来的不适。替尔泊肽是首个获得FDA批准用于直接治疗OSA的药物，打破了该疾病长期无明确适应症药物获批的困境，标志着OSA治疗将步入新时代。

替尔泊肽作为全球首款上市的GLP-1/GIP双重受体激动剂，目前已经获批降糖和减重适应症。从全球销售数据看，今年前三季度，减重版替尔泊肽（Zepound）收入30.18亿美元，降糖版（Mounjaro）收入80.1亿美元，两者合计贡献了110.28亿美元营收，占礼来前三季度总收入的34%左右。

截至目前，替尔泊肽治疗领域已扩展为内分泌与代谢疾病、呼吸系统疾病等，除了降糖、减重和“新鲜出炉”的OSA适应症，替尔泊肽的下一个掘金地选择了心血管领域尚未攻克的堡垒：心力衰竭。今年11月，礼来向全球监管机构递交替尔泊肽治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的适应症上市申请。

此次上市申请，基于SUMMIT（替尔泊肽对HFpEF合并肥胖患者的研究）III期临床研究取得了积极结果。研究结果显示，与安慰剂相比，替尔泊肽降低心力衰竭事件的风险达38%，降低由于心力衰竭而住院的风险达56%。此外，替尔泊肽的KCCQ-CSS（用于评估与心力衰竭相关的症状和身体功能受限）问卷评分改善了近25分，而安慰剂组的改善仅为15分。目前，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者面临严重的症状负担和功能障碍，而肥胖是推动HFpEF进展的主要因素之一。尽管现有的心衰药物对HFpEF患者具有一定效果，但总体疗效有限，且鲜有针对肥胖的治疗策略，替尔泊肽极具潜力填补这一空白。

替尔泊肽临床适应症情况表,图片来源：肽研社

随着使用人群不断扩大，GLP-1减重药物存在的巨大缺陷也逐渐暴露。数据显示，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉，而肌肉减少会增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险，替尔泊肽也难以避免这一问题，因此开发更优的“减脂增肌”组合疗法迫在眉睫。基于此，礼来早早地便押注了biotech初创公司BioAge，其首选候选药物是一款小分子、口服的Apelin受体激动剂—Azelaprag，之前与礼来的替尔泊肽进行联合治疗肥胖的2期临床试验。

然而天有不测风云，仅在IPO三个月后，今年12月6日，BioAge宣布公司已决定停止针对其Azelaprag作为单一疗法和与替尔泊肽联合使用的STRIDES 2期研究。究其原因在于，STRIDES 2期研究招募的204名受试者里，有11人出现了转氨酶升高的情况。它们出现在Azelaprag治疗组，以及Azelaprag+替尔泊肽的联合疗法组中。但在仅使用替尔泊肽的对照组中，却没有出现转氨酶升高的情况。这也意味着Azelaprag的安全性出现了严重的问题，也宣告礼来“减脂增肌”的广泛落子陨落一颗。

值得庆幸的是，礼来目前布局或合作的“减脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，还有去年以19.25亿美元收购的Versanis公司Bimagrumab和刚刚开展临床合作的来凯医药LAE102，这两款药物有一个共同点：均作用于ActRII靶点。ActRII不仅存在于肌肉细胞中，也在脂肪细胞中发挥重要作用。通过ActRII受体发出的信号会导致脂肪堆积和肌肉萎缩，因此阻断这一信号通路既能减少脂肪积累，又能促进肌肉生长。因此，当礼来将目光聚焦于能够与替尔泊肽形成互补的产品线上时，而能够起到增肌减脂作用的ActRII抗体无疑是其重点考虑对象。

Bimagrumab是一款ActRIIA/B双靶点抗体，今年10月礼来正式启动了Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的II期临床试验。与同时靶向ActRIIA/B的Bimagrumab不同之处在于，LAE102一款是仅对ActRIIA有抑制作用的单靶点抗体。在减脂增肌这个方向，相比于同时抑制ActRIIA和ActRIIB，单独靶向ActRIIA或者ActRIIB是否是一个更优的方案，其实暂时并没有定论。礼来选择做两手准备同时押注ActRII单/双靶点抗体，显现出对该赛道志在必得的信心和确保万无一失的决心。

据相关预测，替尔泊肽的销售额将有望在2029年超越司美格鲁肽，达到270亿美元的预测销售额。为了实现这一壮举，礼来稳扎稳打不仅在减重适应症上“下足功夫”提前布局下一代“减脂增肌”替尔泊肽组合疗法，持续在这一优势领域加固自己的护城河，而且多项酝酿已久的跨治疗领域适应症也即将迎来密集收获期。

参考来源

1.礼来官网

2.Spitz RW,Dankel SJ,Bell ZW,Wong V,Abe T,Kang M,Loenneke JP.Blocking the activin IIB receptor with Bimagrumab(BYM338)increases walking performance:A meta-analysis.Geriatr Gerontol Int.2021 Oct;21(10):939-943.

来源：药智网/江湖之远

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