你的肌肉谁说了算？基因？运动？饮食？还是肠道菌群？（下）

食与心

2024-12-25 07:00发布于北京行为生物学博士

在你的肌肉谁说了算？基因？运动？饮食？还是肠道菌群？（上），食与心介绍了基因、饮食和运动等因素对于增肌的影响，本期让我们把关注点转移到肠道菌群上。充分运动+合理饮食却没有理想增肌的原因可能就在这里。
肠道菌群对于肌肉的关键作用
1. 缺乏正常菌群的无菌小鼠骨骼肌萎缩
在地球上，不论是植物还是动物，甚至是某些微生物都有自己的共生微生物或者内生物。长期的基因突变、进化和分化，以及环境适应都驱动了自己的共生微生物同步变化。这些看不到摸不着的微生物直接参与宿主的代谢、免疫、内分泌、甚至神经等功能的运行。不管是野生动物还是家养动物，以及人类都离不开自己的共生微生物。
原本人们认为寄生虫和细菌真菌都是人和动物身上蹭吃蹭喝的寄生寄养关系，直到2000年来科学家发现它们是与自己的宿主有着互养共生的关系。它们消费了宿主摄入的营养，但是也给宿主输出了更加强大的生命力（免疫，强壮，长寿，愉悦感）。这就是互养共生的利己利他行为。
在自然世界里，没有动物生下来可以避免微生物的接触和定植体内，但在实验室非自然条件下，实验动物是可以在无菌条件下剖腹产出生，并在无菌条件下生长，成为缺乏正常菌群的无菌动物实验模型。
实验和研究发现：【1】与拥有正常菌群的小鼠相比，
  • 无菌小鼠骨骼肌重量减轻，力量减小，与骨骼肌生长和线粒体功能（氧化代谢）相关的基因转录减少，而与肌肉萎缩相关的基因表达增加；
  • 激素方面，能促进肌肉生长的胰岛素样生长因子1的表达降低，而能抑制肌肉生长的压力激素皮质酮水平增加；
  • 骨骼肌、肝脏和血清代谢谱发生改变，甘氨酸和丙氨酸在内的氨基酸含量异常。骨骼肌中，支链氨基酸（BCAA，能促进肌肉生成和恢复）分解增加。
  • 神经肌肉接头方面，肌肉中神经肌肉接头相关基因表达减少，乙酰胆碱受体表达减少，血液中胆碱减少。（胆碱是乙酰胆碱的合成前体，而乙酰胆碱是神经与肌肉信号交流的关键神经递质。神经肌肉接头的受损意味着大脑对于肌肉的支配能力降低。）

那么重点来了：将普通小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，能增加肌肉重量，减少肌肉萎缩标志物，提高肌肉氧化代谢能力（线粒体功能），升高神经肌肉接头组装基因 Rapsyn 和 Lrp4 的表达。用短链脂肪酸（微生物代谢物）治疗无菌小鼠部分逆转了骨骼肌损伤，提示肠道微生物可能通过短链脂肪酸来影响骨骼肌的质量和功能。
另一项研究发现，与拥有正常菌群的小鼠相比，无菌小鼠不仅肌肉减少，运动能力也明显降低。无菌小鼠血糖和胰岛素水平降低、肌肉糖原含量和ATP含量显著降低，耗氧率降低。同时血液、肌肉和肝脏中的甘油三酯水平显著减少，白色脂肪组织减小。缺乏肠道菌群可能通过降低骨骼肌储存和利用葡萄糖的能力来削弱宿主的有氧运动能力。尽管无菌小鼠通过增加脂肪组织的脂肪分解来进行了代偿，但没能修复运动能力的缺陷。【2】

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2024年6月的一项研究发现，缺乏正常菌群不仅仅影响肌肉，还严重影响了支配肌肉的神经（周围神经系统）。【3】立体学和形态学分析显示，缺乏肠道微生物群的成年小鼠不仅骨骼肌萎缩，肌肉蛋白质降解和合成失衡，乙酰胆碱受体减少，神经肌肉接头受损发育不成熟，躯体正中神经发育异常，神经轴突直径更小而髓鞘更厚（就像绝缘层过厚而中间金属线过细的那种不合格假电线），无髓鞘神经纤维更小。神经转录组分析发现，促进施万细胞形成神经髓鞘的基因如神经调节因子 1 （NRG1） 的 III 型亚型和早期生长反应 2 （Egr2）在成年无菌小鼠中过度表达。

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定植拥有简单的肠道菌群（12种）能减少肌肉、神经肌肉接头和周围神经异常，但与拥有复杂菌群的常规小鼠相比，仍有显著差距。
2. 被抗生素耗竭菌群的缺菌小鼠骨骼肌
在自然的世界中，每个人都拥有复杂的肠道微生物，但在使用抗生素（特别是大量使用时，如严重感染或者清除幽门菌时）后，肠道菌群会被暂时性消耗。由于这种消耗时间可能不长，因此身体难以像在无菌动物中那样发展出代偿机制，影响可能也不相同。
一项研究模拟了抗生素使用和抗生素使用后菌群恢复的情形。研究者将小鼠分为3组，一组正常饲养作为对照组，一组接受为期21天的复合抗生素处理，一组在抗生素处理10天后通过自然接种（接触正常组的垫料和粪便，老鼠有食粪习惯，相当于自然的粪菌移植）恢复菌群11天，抗生素处理完成后结束实验。在开始（D0）、抗生素治疗 1 周后（D7-D8）和实验结束前（D17-D18）评估三组的跑步表现，试验结束后检测菌群和肌肉差异。【4】
结果发现，
  • 抗生素处理7天后，与对照组相比，小鼠的肠道细菌显著减少，这种减少持续至第21天（D21)。而自然接种组小鼠在D21时的肠道菌群（多样性和组成）恢复正常。
  • 与对照组和自然接种组相比，抗生素组肌肉重量和肌肉质量指数显著减少。
  • 运动评估显示，在第9天时，抗生素处理显著降低了运动耐力，抗生素组的耐力在D17-D18依然显著低于最初（D0)，而自然接种组小鼠的耐力在D17-D18已恢复如初。在实验结束时，抗生素组小鼠的肌肉疲劳指数显著降低（越低越易疲劳），而自然接种组已恢复正常。
  • 与对照组相比，抗生素组小鼠肌糖原含量显著降低，回肠上皮细胞中脂肪因子Fiaf（也称为血管生成素样蛋白 4，是一种减少脂肪酸合成和脂肪生成的关键蛋白 ）表达显著增加，短链脂肪酸受体Gpr41和葡萄糖转运蛋白Sglt1表达显著降低。而自然接种组的上述指标都已恢复正常。

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进一步研究发现，注射醋酸尽管不能恢复肌肉质量和力量，但也能增加抗生素处理小鼠的跑步耐力。【5】与低纤维饮食（连续6周）的小鼠相比，高纤维饮食小鼠血液中乙酸盐含量更高、肌肉质量更高，白色脂肪更少，跑步耐力更强。将高纤维小鼠粪便菌群移植给低纤维饮食小鼠，同时配合一次性口服菊粉，也能恢复低纤维小鼠的运动耐力，改善粪便短链脂肪酸含量。
结果显示了抗生素扰乱菌群对实验动物造成的致肥效果（抑制肌肉促进脂肪），与我们实际观察到动物养殖中使用抗生素加速动物肥大油多、有各种生理疾病的情况一致，这在人类中例子更比比皆是。
流行病学调查显示：抗生素的使用与肥胖具有强正相关（皮尔逊相关系数为0.76）。这意味一个地方抗生素的使用量越高，该地方的肥胖率就越高。【6】
下图显示了美国的肥胖率地图和抗生素量地图，可以看出重合性较强。

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3. 肌肉强壮还是肥胖，肠道菌群说了算！
2013年，科学家就发现，将胖人的菌群移植给无菌小鼠，小鼠会变肥胖，而将瘦人的菌群移植给无菌小鼠，小鼠会变瘦。由此激起了人们对于通过菌群减肥的热情。

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一开始人们的关注点主要是脂肪，后来的研究发现，身体肌肉质量和功能同样能通过粪菌移植传递。
2016年的研究发现，与将肥胖荣昌猪（Rongchang pigs, RP）的粪便菌群移植给无菌小鼠相比，将瘦约克夏猪（Yorkshire pigs，YP）粪便菌群移植给无菌小鼠会对肌肉系统产生截然不同的影响。虽然物种不同，移植后受体小鼠与其供体猪的肠道菌群组成具有高度相似性。与瘦猪YP及其受体小鼠相比，胖猪RP及其受体小鼠表现出更高的体脂量、更高的慢肌纤维比例、更小的肌肉纤维尺寸，更低的快肌纤维IIb百分比，以及腓肠肌中更多的脂肪生成。【7】
这一发现提示，肠道菌群在调控宿主肌肉纤维类型和比例中发挥着重要作用。

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尽管越来越多的研究发现，肌肉质量正常的老人和肌肉质量减少的老人肠道微生物差别显著，但是微生物在老人肌肉质量和功能中的作用还有争议。
一项研究招募了久坐不动的老人（70-85 岁，过去 6 个月内缺乏结构化运动，BMI ≤ 35 kg/m2），根据短体能电池评分将老人分为高功能组（≥11）和低功能组（≤8），同时排除了具有急慢性疾病、3个月内使用过抗生素或益生菌益生元的参与者。【8】短体能电池（Short Physical Performance Battery, SPPB） 是一种用于评估老年人下肢功能和整体体能状态的简便工具。它通过三个简单的测试来综合评估老年人的平衡、步行速度和下肢力量，广泛应用于临床和研究中。

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与低功能老人相比，高功能老人具有更健康的身体成分，包括较高的瘦体重百分比和较低的脂肪量百分比，以及更好的身体机能。研究者将来自高功能和低功能老人的粪便菌群分别移植给无菌小鼠，发现大部分菌群特性能成功传递给小鼠。虽然两组受体小鼠的身体成分无显著差异，但接受高功能菌群的受体小鼠握力显著增加，提示了人体菌群与肌肉功能的直接关联。食与心根据以往NS8/NS9菌群对人和猪的肌肉增加显著程度来顺理成章地认为，如果两组参与者的肌肉功能差别更大，比如健康老人与肌少症老人，受体小鼠的差异也会更大。
既然低肌肉力量的负面菌群能让受体肌肉力量减小，那么如果把高肌肉力量者的菌群移植给低力量者，比如把健康运动员的菌群移植给肌少症老人，能否增强力量改善病情呢？
动物研究给出了肯定回答！
2023年的一项研究中，研究者将12周龄年轻大鼠（相当于人类20岁，体能和健康状态处于巅峰期）的菌群移植给了88周龄老年大鼠（相当于人类70-80岁）。结果发现：【9】
(1) 与12周龄大鼠相比，88周龄大鼠不仅肠道菌群改变，肠道屏障渗透性增加（肠漏），血清代谢组异常，肌肉也发生了明显改变。包括：
  • 肌肉质量、力量和功能都显著降低，运动耐力减小；
  • 肌肉结构改变，肌纤维变细（横截面积减小），慢肌纤维比例增加而快肌纤维比例减少，肌肉间质纤维化增加；
  • 肌肉修复和再生能力受损，肌卫星细胞（能促进肌纤维修复和再生）减少，促进肌肉生长的信号分子（比如肌肉生成素和胰岛素样生长因子1）减少，而促进肌肉萎缩的信号分子（包括肌肉抑制素）增加；
  • 肌肉线粒体异常，线粒体膜电位降低，呼吸链相关基因表达异常，线粒体形态肿胀、液泡变性和嵴结构改变。
(2) 与接受老年菌群的老年大鼠相比，接受年轻菌群的老年大鼠上述异常都得到修复。包括：
  • 肠道菌群改善，α多样性增加，菌群组成更趋近于年轻小鼠。有益菌增加（如乳酸杆菌、乳球菌、副拟杆菌和阿克曼菌）而有害菌减少；
  • 血液代谢组改变，特别是一些有机酸相关代谢物；
  • 肠道屏障功能增强，血液中内毒素水平降低，肠上皮杯状细胞和黏液蛋白增加，多种紧密结合蛋白增加；
  • 肌肉质量、力量和功能增强；
  • 肌肉结构恢复，肌纤维变粗，慢肌纤维比例减少而快肌纤维比例增加，肌肉间质纤维化减少；
  • 肌肉修复和生长能力增强，肌卫星细胞数量增加，促进肌肉生长的信号分子增加，而促进肌肉萎缩的信号分子减少；
  • 肌肉线粒体恢复正常，呼吸链相关基因表达增加，线粒体膜电位升高，线粒体更加紧凑而圆润。
（3）相关分析显示，肌肉减少症相关表型与肠道微生物群和代谢物改变显著相关。
2024年9月的一项研究对迄今的肌少症数据和相关肠道微生物数据进行了孟德尔随机化分析。【10】发现：

  • 卟啉单胞菌科、Terrisporobacter、Victivallis、链球菌科、肠杆菌科和瘤胃球菌科 UCG009 与肌肉功能受损之间存在正因果关系。同时，Rikenellaceae、Paraprevotella 和 Sutterella 可能是肌肉功能的保护因子。

  • 4种肠道细菌丰度与步行速度相关，12种细菌丰度与四肢瘦体重重量相关，5种细菌丰度与握力相关，21种细菌代谢物与肌少症风险有关。

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至此，食与心想给大家分享过去的一个有趣事情，让大家都知道NS乳酸菌增肌的能力：食与心所在实验室十多年前在山东省阳谷县的养猪场做实验，养殖一个周期结束的时候，为了研究同体重的猪在NS乳酸菌干预和普通饲料的干预下体脂肪、蛋白质以及内脏大小的差异，请一位有30年杀猪经验的人去挑选100公斤体重的猪，因为大家公认他的眼睛就是磅秤。那位先生对普通饲料（预混抗生素饲料）的猪选择之后，在NS乳酸菌猪群中找不到相应体重的个体。他觉得乳酸菌养的猪会体重不达标，于是选择了一头比较大的猪，结果他对乳酸菌猪体重的自信预估竟然比实际低了16公斤。上了磅秤后他惊呼这个颠覆了他的经验！我们看到的虚胖体重和瘦体重实际上是完全不同的。肌肉多体重也会相应的重。这也是为什么食与心经常告诉互动的朋友们，在锻炼增肌减肥的过程中，不必总盯着体重秤上的数字。
这些研究发现提示：肌肉质量和功能与肠道微生物密切相关，改变微生物也能改变肌肉质量和功能。
食与心温馨总结：人体的肌肉含量和功能受多种因素影响，除了通常认为的基因、锻炼和饮食等因素，肠道菌群的因素更不容忽视。因为基因会影响肠道菌群，而肠道菌群也能反过来影响基因的表达。锻炼能促进增加，同时也能改变肠道菌群。饮食不仅影响增肌效果，也是塑造肠道菌群的主要因素。
一些人们从前认为由基因决定后天无法改变的因素，比如快肌纤维和慢肌纤维比例、肌肉生长潜力，激素水平等都可以通过影响肠道菌群进行调节。
甚至通过粪菌移植完全替换肠道微生物也可能让人变得强壮。不过运动员退役后变胖、身材强健的明星变成胖子的新闻也提醒我们，即便获得了促进增肌的菌群，停止锻炼和胡吃海喝后肌肉也会流失。所以为了增肌去做粪菌移植意义并不大。
相对于与生俱来，一成不变的基因，我们的肠道微生物在一生中一直处于变化之中，而久坐不动、缺乏膳食纤维的饮食、抗生素等都会扰乱肠道菌群，从而促进肌肉的分解和脂肪生成，进而肌肉的质量和功能。试想：即便你吃了大量的蛋白质，没有友好的微生物把它们切割成短肽，你也无法吸收，甚至可能由于蛋白质过高而有不耐受甚至中毒问题。如果有了好的微生物，你才能有效利用这些短肽和氨基酸，去增粗你的肌球蛋白和肌动蛋白，让你的肌肉更加丰满。
既然如此，那么正向调节菌群，比如补充益生菌或者益生元能否促进增肌呢？答案当然也是肯定的！
下期来聊聊益生菌对于肌肉质量和功能的影响，敬请关注！

参考材料

  1.  The gut microbiota influences skeletal muscle mass and function in mice - PMC

  2. Microbiota influences host exercise capacity via modulation of skeletal muscle glucose metabolism in mice | Experimental & Molecular Medicine

  3. Gut microbiota depletion delays somatic peripheral nerve development and impairs neuromuscular junction maturation - PMC

  4. Gut bacteria are critical for optimal muscle function: a potential link with glucose homeostasis | American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism

  5. Microbiome potentiates endurance exercise through intestinal acetate production | American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism

  6. Frontiers | Obesity: A New Adverse Effect of Antibiotics?

  7. Gut microbiota can transfer fiber characteristics and lipid metabolic profiles of skeletal muscle from pigs to germ-free mice - PMC

  8. Muscle strength is increased in mice that are colonized with microbiota from high-functioning older adults - PMC

  9. Faecal microbiota transplantation from young rats attenuates age‐related sarcopenia revealed by multiomics analysis - PMC

  10. Causal Relationship Between Gut Microbiota, Metabolites, and Sarcopenia: A Mendelian Randomization Study - PMC

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