糖尿病是世界范围内威胁人类健康的主要疾病之一。治愈糖尿病一直是患者、临床医生和研究人员的梦想。我国科学家利用干细胞再生疗法，诱导多能干细胞有效治疗1型糖尿病，患者获得功能性治愈，在糖尿病干细胞治疗领域取得突破。本文对该研究进行研读并总结了目前干细胞治疗糖尿病研究领域取得的突破性进展及对未来的展望。
导 读
糖尿病是威胁全世界人类健康的主要疾病之一。目前常用的治疗方法，如降糖药物、胰岛素注射等，很难完全控制血糖，因此糖尿病患者往往有多种并发症，预期寿命较短。治愈糖尿病一直是人类共同的梦想。近期，我国科学家在国际顶刊《细胞》杂志上发表了一篇论文，报道了国际上第一个临床研究，化学诱导多能干细胞来源的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病取得了令人兴奋的结果，这也是该治疗领域的一个伟大里程碑（图1 A）。
图1 图文摘要
胰岛素依赖型糖尿病患者恢复自身的胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，有助于减少患者频繁地进行血糖监测和胰岛素注射。人多能干细胞（PSCs）具有无限增殖和分化为功能性细胞的潜能，这使其有望用于包括1型糖尿病在内的多种重大疾病的治疗。胰岛干细胞治疗的方法和关键技术正在尝试应用于临床实践，这些技术的主要进展表现在四个方面（图1 B）。
一、提供尽可能与人类自身β细胞一样功能的β细胞
多能干细胞（PSC）是移植胰岛β细胞的主要来源，诱导PSCs（iPSCs）具有分化为多种细胞类型（包括胰岛细胞）的潜力。iPSCs可以通过对已分化的细胞进行重新编程而获得，无需使用胚胎细胞。因此iPSCs被视为一种可用于治疗1型糖尿病的潜在治疗方法。自2006年以来，一系列PSCs诱导和细胞重编程技术（由病毒载体和非病毒载体携带转录因子，如转座子、表观质粒、mRNA等）被开发出来。北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁教授团队利用化学重编程（外部化学小分子诱导细胞重编程逆转细胞命运）的关键技术，有效地将人类PSCs分化为产生胰岛素的成熟细胞（CiPS细胞），并证明了使用人类CiPS细胞衍生的胰岛素生成细胞治疗糖尿病的可行性、安全性和有效性。
为了满足广大患者的治病需求，研究者需要开发符合良好生产规范的iPSC-胰岛的方法和平台，包括改进iPSC -胰岛大规模生产的方法，提高质量控制能力，减少生产时间和成本，标准化储存和分配方法等。化学重编程中使用小分子诱导的方法在一定程度上可控，这对于治疗细胞的标准化的获取非常重要。
二、克服免疫排斥
新材料和新技术的开发为克服移植后的免疫排斥提供了新的解决方案。基因编辑修饰干细胞，使其不容易被免疫系统识别和攻击。使用 CRISPR-Cas9 系统，敲除人 iPSC 中b2-microglbulin（B2） 和 II 类反式激活因子 （CIITA） 基因可分别去除 HLA I 类和 II 类分子；同时过表达 PDL1、HLA-G和CD47，可分别进一步抑制 T 细胞、调节 NK 细胞和抑制巨噬细胞。这些基因编辑iPSC 在人源化小鼠模型中表现出较高的长期存活率。
三、开发免疫疗法或干细胞与免疫相结合的治疗方法
一些免疫治疗药物，如Teplizumab（抗 CD3 单克隆抗体），已经完成了III 期临床试验。未来1型糖尿病免疫治疗的方向是选择合适的干预窗口，采用多途径免疫治疗，如通过增强或补充调节性T细胞的数量和功能来抑制自身免疫反应，通过低剂量白介素-2促进调节性T细胞的增殖和功能，通过注射胰岛素、使用胰岛素或其衍生物作为抗原，以调节免疫系统，减少免疫系统对β细胞的攻击等，实现免疫平衡，并最终保护胰岛β细胞的功能。需要注意的是，这些治疗方法大多处于研究阶段，尚未广泛应用于临床治疗。
四、提高移植效率
为了提高移植效率，研究者需要解决以下问题：优化剂量、最大限度地减少即时的细胞应激和死亡、确保充足的营养以及确定移植胰岛细胞进入体内的合适部位等。如何保证移植细胞在体内的安全性和可控性，是 PSC 细胞治疗技术需要解决的关键问题之一。在这篇 Cell 论文中，研究团队创新性地将胰岛移植到腹直肌前鞘下。该部位的移植手术更简单，损伤更小，且易于追溯。研究者可通过超声和核磁共振进行有效监测，必要时可以将移植物顺利移除。
干细胞治疗糖尿病广泛应用于临床，还应考虑几个挑战。
首先，如何在体外诱导PSC 产生更成熟的 β 样细胞（例如，具有更强的II相胰岛素分泌功能），提高干细胞诱导分化的效率（例如，更高的整体胰岛素分泌量）。
其次，胰岛中至少有三种类型的细胞：分泌胰高血糖素的 A（或 α）细胞；分泌胰岛素的 B（或 β）细胞；以及通常分泌生长抑素的 D（delta 或 δ）细胞。如何保持胰岛中三种激素的协调分泌以及控制三种细胞的相对丰度，将血糖水平调节到平衡状态是一大挑战。
第三，接受干细胞治疗的糖尿病患者，由于干细胞具有一定的免疫学特性，需要长期使用免疫抑制剂，造成免疫系统失衡。新材料和新技术的发展为细胞治疗的免疫挑战提供解决方案。
第四，应在更多患者中进一步评估超过 1 年的长期的安全性和有效性。
最后，大多数成熟的方案，需要大约1 个月的培养才能获得功能性胰岛细胞，还需要更多时间让细胞成熟。CiPSCs 方法整体流程需要 2 个多月才能成功获得 iPSC 克隆。因此，提高通用性和找到更实用的量化的规范生产方法仍然是一个巨大的挑战。利用基因编辑技术，批量生产经济实惠的产品化的 iPSC 衍生细胞。来源于人干细胞的完全分化胰岛细胞疗法，它们要么使用具有提前制备优势的同种异体SCs，要么将包封技术和免疫调节生物材料与SCs结合，可提供安全有效且不含长期免疫抑制剂的方法。
总结与展望
恢复自主胰岛素分泌和维持正常的血糖水平一直是研究和治疗糖尿病的首要目标。利用化学重编程诱导多能干细胞分化为具有分泌胰岛素功能的胰岛β细胞，成功治疗糖尿病的研究表明：化学重编程有可能成为有效生产各种功能细胞的通用基础技术，该技术能够推动细胞疗法在疾病治疗中的广泛应用。移植人类干细胞源性的具有胰岛素分泌功能的胰岛细胞的细胞疗法已成为治疗糖尿病的新希望。随着研究的深入，我们期待这些创新疗法的临床研究数据。
责任编辑
申 颖 中山大学
胡哲煜 湖南省肿瘤医院
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本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 第六卷第一期发表的Commentary文章“Breakthrough in human induced pluripotent stem cell research of the functional cure for type 1 diabetes”(投稿: 2024-10-09；接收: 2024-11-23；在线刊出: 2024-11-23)。
DOI：10.1016/j.xinn.2024.100743
引用格式：Xu M. and Ning G. (2024). Breakthrough in human induced pluripotent stem cell research of the functional cure for type 1 diabetes. The Innovation 6: 100743.
作者简介
徐敏 研究员、博士生导师
国家代谢性疾病临床医学研究中心，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科、上海市内分泌代谢病研究所，哈佛大学公共卫生学院博士后。中华医学会糖尿病学分会胰岛beta细胞学组（筹）委员，上海医学会糖尿病专科分会代谢综合征学组委员，上海市浦江人才。研究方向：代谢病分子流行病及机制研究。发表SCI论文 159 篇，通讯/第一：60 篇（Nature Medicine, Circulation、Cell Research等）国际高影响力期刊；近五年引用 8662次，H指数 45(Google scholar)。承担科技部国家重点研发课题 1 项、国家自然基金 7 项，省部级项目7项；授权专利4 项；获教育部科学技术进步奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖。
Xu M. (0000-0003-3930-8718) - ORCID
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期刊简介
The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press 于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球58个国家；已被151个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI，中科院分区表(1区)等收录。2023年影响因子为33.2，2023年CiteScore为38.3。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
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