阿尔茨海默病治疗新曙光：前沿研究与突破进展

韩璎

2024-12-25 00:00宣武医院神经内科教授

施炯教授谈 AD 治疗新进展
在医学探索的征程中，阿尔茨海默病一直是亟待攻克的难题，无数科研人员和医学专家为之不懈努力。2024年12月19日，中德AD早期诊治研讨会暨北京认知神经科学学会2024年学术年会，有幸邀请到中国科技大学附属第一医院的施炯教授，为我们深入解读阿尔茨海默病治疗领域的最新进展。

施炯教授作为行业内的权威专家，身兼中国卒中学会脑健康分会主任委员、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长等重要职务，在国际多中心临床试验中积累了丰富经验，其研究成果在 BMJ、JAMA Neurology 等顶尖 SCI 期刊上发表，还担任国自然重点和 SCI 的审稿人，让我们一同聆听施炯教授的精彩分享。
施炯教授在“中德AD早期诊治研讨会暨北京认知神经科学学会2024年学术年会”上的主题报告视频

一、疾病溯源与诊断进阶


阿尔茨海默病的发现可追溯至一百多年前，德国医生阿尔茨海默在一位 51 岁女性患者脑病理中，首次发现了 Aβ 和 tau 蛋白这两个关键病理性蛋白，为疾病的定义奠定了基础。此后，诊断标准不断演进，从最初依赖临床症状和病程，到 2011 年纳入 Aβ 和 tau 蛋白，再到 2018 年建立 ATN 诊断框架，强调生物标记物的重要性，直至2024年进一步引入血液标记物，Aβ 和 tau 始终是核心所在。 

二、发病假说与 Aβ 关键作用

目前，Aβ 假说始终为主流，Aβ 作为跨膜蛋白，经β和γ分泌酶切割后形成的一系列结构，会损害神经元、突触和线粒体，同时刺激 tau 蛋白过度磷酸化，破坏微管，营造出有毒的细胞微环境，引发疾病的病理性改变。
三、基于 Aβ 清除的探索之路 

1.早期尝试与挫折Aβ

 - 1999 年，Schenk 团队的转基因小鼠实验为 Aβ 清除带来希望，但 Elan 制药公司随后的临床研究因部分患者出现无菌性脑膜炎而中止。   
- Janssen 和 Biogen 联合开发的 Bapineuzumab 作为被动免疫研究，由于部分病人脑中无 Aβ 沉积，缺乏免疫靶点，最终未能成功。

2.探索之旅

    - Solaneuzumab 的三个 3 期研究，虽样本量大，但前期未纳入 Aβ PET 标准，后期虽吸取教训仍未达显著性差异。A4 研究针对临床前无症状患者，随访四年后也未发现治疗组与安慰剂组的区别，推测可能与血脑屏障通透率不足有关。

3. 第二代抗体的崛起

    - 第二代抗体如 biogen 的阿杜、卫材的仑卡奈单抗、礼来的多纳单抗和恒瑞的 1707 等，凭借良好的血脑屏障通透性崭露头角。
    - 仑卡奈单抗的 Clarity AD 研究显示，18 个月时临床获益 27%，Aβ 清除效果显著，且安全性良好，分层研究还揭示了 tau 蛋白与疗效的关联，以及 ARIA 与疗效的潜在联系。
   - 卫材的 AHEAD 3 - 45 研究对临床前患者进行预防性干预，周期较长，预计 2026 年可出初步结果。
    - 礼来的 Donanemab 研究采用特殊量表，能延缓病程进展 35%，低 tau 人群获益更大，同时明确了 ARIA 与多个基线变量的相关性。
    - 恒瑞的 1707 在临床前实验中表现优异，已进入二期研究。
    - 罗氏的 Brainshuttle 与 Trontinemab 单抗结合，起效早、Aβ 清除效果好且 ARIA 发生率低。
    - 阿杜单抗联合聚焦超声研究发现，聚焦超声可提高 Aβ 斑块清除率，为单抗治疗提供了新的思路。

四、其他潜在治疗靶点与非药物治疗策略 

1.细胞靶点新希望

GLP- 1 从糖尿病、减重领域拓展到阿尔茨海默病研究，诺和诺德的 Evoke 和 Evoke plus 研究有望揭示其在该疾病中的作用。

2.tau 蛋白研究挑战与突破

tau 蛋白因位于细胞内且在正常微管中具有重要作用，针对其的研究困难重重，但 Biogen 公司的 ISO 方法在一期研究中展现出清除过度磷酸化 tau 蛋白的潜力。

3.非药物治疗的多元力量

    - 卫健委倡导的促进社会活动、体力活动和智能训练等非药物治疗手段，对阿尔茨海默病的发生具有抑制作用。
    - 芬兰的 finger's 研究通过多因素干预降低了痴呆发病率。
    - 东亚人群中，卒中、阿尔茨海默病和偏头痛位列三大神经系统疾病，国内住院病人中血管性认知障碍占比高于阿尔茨海默病。神经元 - 血管偶联机制揭示了血管性损伤与阿尔茨海默病的关联，众多干预措施针对降低脑卒中或脑血管病变风险。
   - 饮食方面，国外推荐的地中海饮食在国内实施存在困难，需探索适合中国人群的饮食方案。此外，饮酒、睡眠不足会损害大脑健康，而增加社交活动、认知训练、体能运动以及 TMS 和经颅交流电刺激等神经调控手段，对认知功能具有积极影响。

五、总结与展望

历经百年研究，阿尔茨海默病围绕 Aβ 和 tau 两大病理性标记物不断深入探索。如今，PET 和脑脊液依旧是诊断金标准，血液生物标记物尤其是 p - tau217 的重要性日益凸显。治疗方法上，精准的疾病修饰治疗有望与常规对症治疗联合，多靶点干预将优于单靶点，非药物治疗也不可或缺。我们期待更多创新方法的出现，为阿尔茨海默病患者带来更多福祉。


施教授答疑解惑

1. ARIA 的临床应对策略单抗治疗引发的 ARIA 大多无症状，停药后可消失，少数有症状者根据 ARIA 发生部位采取停药观察或激素对症治疗，多数患者可康复。临床研究中，因急性脑梗溶栓治疗且使用单抗的患者出现死亡案例，故建议抗凝或溶栓治疗时停用单抗，并密切关注患者情况，防止致死性副作用发生。
2. 卒中与痴呆的深层关联，病理上纯粹的 AD 患者较少，多伴有脑小血管或腔隙性梗死等变化。动物实验表明，脑血管病变会导致 Aβ 过早过度沉积和认知功能损伤，2023 年诊断标准纳入血管性因素和神经炎症，凸显了血管性损伤在 AD 发病中的重要性，血管性预防对 AD 具有潜在的治疗和预防效用。
  阿尔茨海默病的治疗之路虽充满挑战，但在科研人员的不懈努力下，正逐渐展现出希望的曙光。让我们共同期待更多突破性成果的诞生，为患者及其家庭带来真正的希望与改变。
图片

我们组建了：“担心AD及照料者之家”微信群。提示：不担心自己患AD或家里没有AD患者的，请勿添加！进群前，请备注（AD什么阶段的患者家属或者患AD几年了，谢谢）。

请长






扫一扫上面的二维码图案

加我为好友

查看原图 16K