目前，不孕不育已成为一个全球性的生殖健康问题。在导致不孕不育的诸多因素中，男性因素约占30-50%。男性不育的发病机制复杂多样，作为男性不育症的一种表征，弱畸精子症越来越多地被发现与遗传因素有关。多种遗传分析手段结合动物模型验证的候选致病基因研究策略，有助于临床上对弱畸精子症患者进行有效的遗传咨询和个性化诊疗方案的制定。同时，也可为精子发生这一重要生物学过程探究提供更多的理论基础。
近日，宋庆龄妇幼健康研究院张锋教授，南京医科大学第一附属医院杨晓玉教授，中信湘雅生殖与遗传专科医院谭跃球教授，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院刘春雨副研究员和复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员等多个团队合作在Science China Life Sciences上发表了题为“Homozygous deleterious variants in MYCBPAP induce asthenoteratozoospermia involving abnormal acrosome biogenesis, manchette structure and sperm tail assembly in humans and mice”的研究论文。该论文报道了一个新的弱畸精子症致病基因MYCBPAP，该基因的双等位有害变异通过影响睾丸内精子形变过程和精子轴丝结构，从而导致精子发生障碍和雄性不育。
该研究通过全外显子组测序从3例来自不同国家地区（包括两个中国家系和一个法国家系）的弱畸精子症患者中同时发现MYCBPAP基因不同位点的双等位有害变异。临床上，这些患者均表现为精子活力减少、精子头部和尾部鞭毛形态的多种畸形。同时，Mycbpap基因敲除的小鼠雄性不育，并重现出与患者较一致的弱畸精子表型。进一步分析发现纯合敲除小鼠睾丸内精子变形过程存在异常的顶体形成和精子领延长（图1）。为进一步揭示MYCBPAP潜在作用机制，作者利用纯合敲除小鼠睾丸进行蛋白质组学分析，发现突变小鼠睾丸中下调基因显著富集到与精子顶体和鞭毛形成、精子发生相关的信号通路。免疫沉淀-质谱分析（IP-MS）也鉴定到MYCBPAP与ARMC3、CFAP70、CFAP65等这些已知的参与精子发生过程的重要蛋白存在相互作用。由此可见，MYCBPAP参与到精子发生的重要过程，其缺陷会导致弱畸精子症进而造成男性不育。
图1：Mycbpap基因缺陷导致异常的精子顶体形成和精子领延长
对于弱畸精子症， 卵胞浆内单精子显微注射 (Intracytoplasmic sperm injection，ICSI) 是当前临床上最常用的治疗手段。该研究中，三位患者均在临床上接受了ICSI治疗，其中两位患者成功获得健康子代，一名患者妻子成功妊娠后因不明原因流产，这些结果提示对于MYCBPAP基因变异的男性不育患者，ICSI可能是一个有效的辅助生殖治疗手段。该研究从基础联系临床，追踪了这些患者的遗传致病机理和临床诊疗结局，为携带MYCBPAP基因变异的患者进行临床干预治疗提供了重要参考。
综上所述，该研究发现了弱畸精子症一个新的致病基因MYCBPAP，探讨了其可能的致病机理，并揭示了其对应的辅助生殖结局，为男性不育患者的遗传咨询、分子诊断和干预提供了重要理论依据。
图2：MYCBPAP参与精子发生和成熟的模式图
复旦大学附属妇产科医院博士研究生周怡伶、中信湘雅生殖与遗传专科医院涂超峰副教授、法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学Charles Coutton教授、上海市生物医药技术研究院汤佳楠助理工程师、复旦大学代谢与整合生物学研究院田世雄博士为该论文共同第一作者。宋庆龄妇幼健康研究院、复旦大学医学遗传研究院张锋教授，南京医科大学第一附属医院杨晓玉教授，复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院刘春雨副研究员为该论文的共同通讯作者。此工作还受到了中信湘雅生殖与遗传专科医院谭跃球教授团队、上海市生物医药技术研究院施惠娟教授团队等的大力支持。相关工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委等项目资助。