减脂不减肌“里程碑”！靶向INHBE小核酸即将迎来首次人体研究，来自Arrowhead、Wave Life Sciences……

关于ARO-INHBE

ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因产物Activin E在肝脏的表达。

临床前研究中，ARO-INHBE 降低了体重和脂肪量，其全新的作用机制可能比目前已批准的肥胖症疗法能够更好地保持肌肉质量；具体试验数据包括：（1）在食蟹猴中评估了其药效学特性，显示ARO-INHBE 在 D1 和 D29 以 3 mpk 的皮下注射实现了 INHBE 转录物的深度敲低，持续时间至少为 85 天。（2）在 DIO 和 db/db 小鼠中，每周服用 ARO-INHBE 替代物可显著抑制体重增加并减少脂肪量，维持体重和葡萄糖稳态。（3）使用 ARO-INHBE 替代物治疗还提高了 DIO 小鼠对儿茶酚胺的敏感性，证明循环酮水平的升高。

上述提及的1/2a 期剂量递增研究以评估 ARO-INHBE 在多达 78 名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。研究第一部分旨在评估ARO-INHBE单剂量和多剂量单药治疗，第二部分旨在评估ARO-INHBE联合替尔泊肽（tizepatide）的疗效。

关于WVE-007

WVE-007旨在抑制 INHBE，达到燃烧脂肪、维持肌肉的目的；有望采用每年一次或两次给药方式实现健康减肥。

在使用饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠模型的临床前研究中，采用单剂量WVE-007可达到与索马鲁肽相当的体重减轻，且不会造成肌肉损失；联用索马鲁肽可使体重减轻量翻倍。另一项研究中，停用索马鲁肽治疗时，WVE-007 还可以防止体重反弹。

即将开展的1 期研究是一项针对超重或肥胖成年人的临床试验，旨在评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和靶标参与的生物标志物，身体组分以及代谢健康程度。

关于INHBE药物研发情况

INHBE基因编码的是抑制素亚基βE（Inhibin Subunit Beta E），是转化生长因子-β（TGF-β）蛋白质超家族的成员，主要在肝脏中表达。研究显示，INHBE与脂肪调节存在密切关系，即INHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变通过促进健康的脂肪储存，保护患者免受肝脏炎症、血脂异常和Ⅱ型糖尿病影响。

INHBE抑制疗法相比于现有的减重药物，在增加脂肪消耗和长期改善新陈代谢的同时，能预期有更好减少肌肉丢失的效果。据不完全统计，目前在研的INHBE药物以小核酸为主，除Arrowhead和Wave外，布局的企业还包括再生元和国内企业舶望制药、时安生物，研究阶段均处于临床前。

关于肥胖症

肥胖作为一种慢性疾病，其患病率高，并伴有包括2 型糖尿病、高血压、关节病、静脉和淋巴循环疾病、抑郁症等相关并发症，会对健康产生负面影响并增加发病率和死亡率。根据WHO，全世界有超过10 亿人肥胖，其中包含6.5亿成人、3.4 亿青少年和3900 万儿童。到2025 年，约有1.67亿人（成人和儿童）存在超重或肥胖。

近年来，以GLP-1R 为基础的双靶点和多靶点激动剂在降糖和减重领域逐渐火热，通过协同发挥降血糖、降压、减脂、改善代谢的作用，将不同组合作用于不相同的生物过程发挥不一样的药理效应，来实现减重和其他代谢调控的精准平衡。

根据IQVIA 发布的报告，2023 年针对肥胖症的临床试验相较2022 年同比增长了68%，与五年前相比增加了将近一倍，尤其是GLP-1R 药物赛道日趋拥挤。

根据灼识咨询的数据，中国的超重及肥胖症药物市场预期将由2022年的人民币13 亿元扩大至2032 年的人民币472 亿元，年复合增长率为43.7%。在该市场中，GLP-1 类药物凭优异的减重效果，增长将较其他药物类别更为迅猛。

礼来和诺和诺德产品市场准入早、占有率高，且在未来相当长的一段时间内有望持续占领大部分的市场，给后来者带来相当高的准入门槛。差异化布局靶点，未来或有望开辟一条全新的道路。