近日，南京中医药大学医学院杨烨、顾春艳教授团队的挖掘毒性中药肿瘤治疗潜力、恶性肿瘤中蛋白翻译后修饰等一系列原创性成果，连续发表于国际知名学术期刊Pharmacology & Therapeutics 、Experimental Hematology & Oncology和Advanced Science。
2024年11月29日，南京中医药大学杨烨、顾春艳教授课题组在Pharmacology & Therapeutics期刊在线发表题为“Exploring the landscape of post-translational modification in drug discovery”的综述。翻译后修饰（PTMs）在增加蛋白质的多样性、参与多种分子调控机制等方面具有重要作用，其失调通常与多种疾病密切相关。
在医药发展历史进程中，靶向PTMs的药物，如：激酶抑制剂、表观遗传药物和蛋白质水解靶向嵌合体等为促进人类健康发展做出了重大贡献。在药物开发中，对PTMs的关注将众多研究者们引入了精准医疗和个性化医疗的新时代，从而实现对传统药物局限性的不断突破。然而，当前在药物发现领域，研究者们对PTMs的理解仍缺乏全面的框架体系。
该文章系统性地提出了针对PTMs的药物设计策略，包括直接靶向PTMs过程中的酶、靶向修饰的底物蛋白、干预底物蛋白和PTMs酶相互作用和利用多功能分子调节修饰水平的方法。此外，文章还总结了针对这些策略的最新药物研发成果，分析了相关分子的优势和不足之处，为后续药物开发提供了坚实的理论依据。该综述揭示了PTMs在药物发现及精准医疗中的重要性，为未来的药物研发与治疗策略制定提供了崭新的视角。
博士研究生曹宇昊为该论文第一作者，杨烨教授、顾春艳教授、药学院李念光教授和青年教师孙善亮为共同通讯作者。南京中医药大学为第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金（82274000、82173849和82103985）、江苏省高等学校重点学科发展（中西医结合）基金等项目资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2024.108749
2024年11月22日，Experimental Hematology & Oncology期刊在线发表医学院杨烨、顾春艳教授课题组题为“CUL4A-DDB1-circRFWD2 E3 ligase complex mediates the ubiquitination of p27 to promote multiple myeloma proliferation”的文章。此项研究是继该团队首次证明RFWD2是高危多发性骨髓瘤（MM）的治疗靶点后（Leukemia, 中科院医学一区），发现一种可编码环状RNA——circRFWD2 （hsa_circ_0015361）在MM细胞中表达，并且MM外周血样本中circRFWD2水平的升高与MM患者不良预后密切相关。
研究进一步发现其编码蛋白circRFWD2_369aa进入骨髓微环境影响细胞中p27表达水平，继而证实了circRFWD2_369aa可以与CUL4A、DDB1形成E3连接酶复合物调控MM细胞中p27的泛素化水平，探索其促进MM细胞恶性增殖的潜在机制。文章从全新视角提出环状RNA发挥功能作用的途径，加深了当前研究对MM发病机制的理解，揭示了circRFWD2（hsa_ circ_0015361）作为一种新的生物标志物的潜力，有利于提高诊断的敏感性及特异性，为MM精准治疗和预后评估提供了新的思路。
博士研究生闵捷为该论文第一作者，顾春艳教授、杨烨教授为共同通讯作者。南京中医药大学为第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金（82173849和82274000）、江苏省高等学校重点学科发展（中西医结合）基金等项目资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1186/s40164-024-00582-8
2024年12月11日，南京中医药大学杨烨、顾春艳教授团队联合药学院李念光教授团队及上海市静安区闸北中心医院周帆教授团队在Advanced Science期刊在线发表题为“PNPO-mediated Oxidation of DVL3 Promotes Multiple Myeloma Malignancy and Osteoclastogenesis by Activating the Wnt/β-catenin Pathway”的文章。
MM的复发难治与其所处的骨髓微环境息息相关，当前MM治疗仍缺乏既可抑制MM细胞增殖也可缓解骨破坏的有效靶点。该研究将“以毒攻毒”治疗恶性肿瘤的中医药理论作为指导方针，应用传统毒性中药来源、具有抗肿瘤活性的天然化合物——雷公藤红素（Celastrol，Cel）为探针，综合运用高通量高灵敏蛋白芯片、蛋白质谱等现代科学技术，筛选并鉴定了与MM细胞异常增殖及骨破坏相关的致癌基因PNPO（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase，磷酸吡哆醇氧化酶）。
研究首次揭示并验证了PNPO氧化dishevelled 3（DVL3）蛋白M282位点增强其与GSK3β的结合，减少β-catenin的泛素化降解，从而异常激活Wnt/β-catenin信号上调MYC基因表达，增强MM细胞增殖能力的作用机制。此外，该研究基于PNPO主要活性位点R95/K117开展老药新用的筛选，发现促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕（Eltrombopag，Elt）可通过靶向PNPO降低其对DVL3的氧化作用，并在细胞、动物乃至临床MM患者的应用中均呈现出良好的抑肿瘤作用。此项研究立足于传统中医药理论，聚焦前沿研究领域，挖掘了MM治疗的新靶标以及Elt应用于MM临床治疗的新策略。
青年教师邓振东为该论文第一作者，顾春艳教授、杨烨教授、药学院李念光教授和上海市静安区闸北中心医院周帆教授为共同通讯作者。南京中医药大学为第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金（82173849）、江苏省高等学校重点学科发展（中西医结合）基金等项目资助。
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