《自然·癌症》：“我还能打”！最新研究显示，抑制TIGIT+PD-L1的免疫联合方案，可助力非耗竭表型CD8+T细胞扩增抗癌

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如果要评选一个免疫治疗领域的“最惨靶点”，那奇点糕肯定会把票投给TIGIT：就在前两天，曾备受期待的TIGIT抑制剂Tiragolumab又挨了一闷棍，一线联合PD-L1抑制剂治疗肺癌的关键临床研究终究没达到阳性结果，恐怕在肺癌领域彻底翻身无望了。但同样是联合PD-L1抑制剂，TIGIT抑制剂治疗胃癌和食管癌的临床研究，近一年来可是喜报频传[1]。

所以说，现在还真不能对TIGIT抑制剂的命运下定论，东方不亮西方亮也不是什么稀罕事，还是要更深入地了解TIGIT抑制剂的起效机制，帮它们找到适合的赛道和使用场景才行。近日，开发Tiragolumab的基因泰克（Genentech）公司团队就在Nature Cancer期刊发表最新研究成果[2]，揭示了TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂联合见效的最新作用机制证据。

研究发现，同时抑制TIGIT与PD-L1可使肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的肿瘤反应性CD8⁺T细胞，在CD226的驱动下发生数量扩增并进入血液，随后肿瘤反应性CD8⁺T细胞浸润到肿瘤前，抑制TIGIT与PD-L1也会通过营造共刺激条件，使它们向效应表型而非耗竭表型分化，让进入肿瘤部位的CD8⁺T细胞更有利于发挥抗癌作用。

论文首页截图

基因泰克团队本次研究的切入点，是评估TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂是否会在T细胞激活的不同阶段或不同部位发挥作用，为此实验首先在小鼠模型上展开：联合使用TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂的抑癌效果明显优于二者分别单用，但联合治疗并未显著改变肿瘤或TDLNs的CD8⁺T细胞总数，而TDLNs当中的肿瘤反应性CD8⁺T细胞占比明显上升。

与此同时，小鼠外周血内的肿瘤反应性CD8⁺T细胞也明显增多，但在联合治疗开始后早期使用免疫抑制剂盐酸芬戈莫德（FTY720），特异性阻断T细胞从TDLNs经血液循环的迁移，就会使TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂联合治疗的效果消失，意味着联合治疗必须依赖于肿瘤反应性CD8⁺T细胞经血液循环浸润到肿瘤部位这条路。

TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂起效，依赖于肿瘤反应性CD8⁺T细胞经血液循环浸润到肿瘤

研究者们根据表面标志物表达情况对肿瘤反应性CD8⁺T细胞进行了细分，发现在联合治疗后扩增的亚群以表达CD226为特征，且属于效应表型或耗竭表型，但联合治疗不会影响CD226表达阴性的肿瘤反应性CD8⁺T细胞；在肿瘤部位，受联合治疗影响的肿瘤反应性CD8⁺T细胞则会表达转录因子TCF1，意味着它们具有干细胞样特征，而换到TDLNs内，肿瘤反应性CD8⁺T细胞经联合治疗后的转录因子TOX表达减少，提示更不易走向耗竭。

借助抗CD226单抗，研究者们又证实在TDLNs中，TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂对肿瘤反应性CD8⁺T细胞的调控确实依赖于CD226存在，TDLNs也是肿瘤反应性CD8+T细胞发生克隆扩增的主要部位；而且，肿瘤中浸润的CD8⁺T细胞也都经历过在TDLNs扩增这一步，后续浸润到肿瘤还会继续扩增，把肿瘤内“土生土长”的CD8⁺T细胞基本都挤走。

对CD8⁺T细胞轨迹变化的分析则显示，TDLNs内具有干细胞样特征的一部分T细胞（特征为高表达Slamf6和Tcf7，类似记忆性干细胞样T细胞），是细胞毒性CD8⁺T细胞的主要来源；TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂的联合治疗，则会使肿瘤反应性CD8⁺T细胞更易发生迁移，且它们抵达肿瘤部位后更易分化为细胞毒性表型，杀伤癌细胞的能力更强，同时不易向肿瘤内原有CD8⁺T细胞的近似耗竭表型分化（PD-L1抑制剂+盐酸芬戈莫德处理可诱导）。

TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂联合治疗对肿瘤反应性CD8⁺T细胞的整体影响

总而言之，TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂联合治疗能够定向招募肿瘤反应性CD8⁺T细胞，并提升它们的整体质量，而不仅仅只有数量增多，这才是成功调动抗肿瘤免疫应答的关键。但从治疗消化道肿瘤的情况来看，好像TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂的双人成行还不够给力，总得加点化疗之类的元素才能真正成为“爆款”，看看未来科学家们还能挖出什么机制吧。

参考文献：

[1]Rha S Y, Oh D Y, Pelster M, et al. 130MO EDGE-Gastric Arm A1: Phase II study of domvanalimab (D), zimberelimab (Z), and FOLFOX in first-line (1L) advanced gastroesophageal (GE) cancer[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(Supplement 4): S1455.

[2]Nutsch K, Banta K L, Wu T D, et al. TIGIT and PD-L1 co-blockade promotes clonal expansion of multipotent, non-exhausted antitumor T cells by facilitating co-stimulation[J]. Nature Cancer, 2024.

本文作者丨谭硕