划重点
01科学家发现肠道上皮细胞的5-羟色胺再摄取转运蛋白(SERT)是调控肠脑轴和情绪障碍的关键蛋白。
02研究结果显示，肠道上皮SERT缺失的小鼠表现出抗焦虑和抗抑郁能力，且不会对胃肠道或大脑造成不良影响。
03妊娠期SSRIs暴露对后代胃肠道功能造成严重影响，功能性便秘发生风险几乎是未暴露后代的3倍。
04由于此，研究定义了一种新的肠脑轴通讯机制，并发现肠道上皮SERT是一个潜在的更安全的情绪障碍治疗靶点。
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肠脑互动障碍（DGBI）虽然常见，但机制较为复杂，涉及胃肠道、脑和神经系统之间的双向功能异常。DGBI患者通常表现为慢性或反复发作的胃肠道症状，包括腹痛、腹胀、排便习惯改变等，同时还有可能有焦虑、抑郁等情绪障碍。恢复肠脑轴功能被认为是调节情绪和DGBI症状的重要治疗手段。
5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗情绪障碍及DGBI的一线药物，但是其治疗缓解率不足50%，还有可能引发胃肠动力障碍、快感缺乏等不良反应。同时，SSRIs能够穿过胎盘和血脑屏障，在妊娠期的使用也受到严重限制。SSRIs可通过全身吸收，尚不清楚其具体作用部位及相应的治疗或不良反应机制。
因此，来自纽约大学的研究团队讨论了SSRIs对情绪和胃肠功能的影响及相关通路，并利用前瞻性出生队列研究评估了妊娠期SSRIs暴露对子代DGBI发生风险的影响。
研究结果显示，肠道上皮细胞的5-羟色胺再摄取转运蛋白（SERT）是调控肠脑轴和情绪障碍的关键蛋白。在SERT缺失的情况下，小鼠的肠道内源性5-羟色胺足以调节焦虑和抑郁样行为，且不会对胃肠道或大脑造成不良影响。
妊娠期SSRIs暴露对后代胃肠道功能造成严重影响，功能性便秘发生风险几乎是未暴露后代的3倍。
研究发表在Gastroenterology杂志上。
SERT可以清除细胞外5-羟色胺，终止5-羟色胺信号传递，SSRIs主要就是通过抑制SERT发挥作用。人体中大部分5-羟色胺从肠道上皮中产生，同时，肠道上皮也表达SERT。因此，研究人员推测，肠道上皮的SERT可能是调控肠脑轴功能的关键。
为了评估肠道上皮SERT在整个生命周期以及成年阶段的作用，研究人员构建了整个生命周期缺失肠道上皮SERT小鼠（模型1），以及成年阶段缺失肠道上皮SERT的小鼠（模型2），并评估了小鼠的抗焦虑和抗抑郁能力。
整个生命周期肠道上皮选择性SERT缺失促进小鼠抗焦虑和抗抑郁表型
全身性的SSRIs暴露会导致胃肠道动力障碍，为了避免肠道上皮的SERT缺失也造成大麻烦，研究人员观察了两种模型小鼠的胃肠道运动功能，发现结肠迁移性运动复合波以及结肠静息宽度与对照组没有显著差异，肠神经系统也没有出现增生或者可塑性异常。
在焦虑和抑郁测试实验中，与对照组相比，成年的模型1小鼠表现出较强的抗焦虑、抗抑郁能力，模型2小鼠的抗焦虑能力较强，抑郁样行为没有发生显著变化。没有发现SERT缺失对海马及前额叶皮层神经投射造成影响。表明小鼠SERT缺失条件下的行为变化主要由肠道上皮SERT介导，并不是来自中枢神经系统的结构性重塑。
成年阶段肠道上皮SERT缺失促进小鼠抗焦虑表型
既然抑制5-羟色胺信号的SERT缺失可以抗焦虑，那么5-羟色胺本身又发挥了多大的作用呢？研究人员构建了终身缺乏肠道上皮5-羟色胺（TPH1 KO）小鼠和成年急性耗竭肠道上皮5-羟色胺的小鼠模型，发现肠道上皮5-羟色胺减少会导致小鼠焦虑样行为增加，TPH1 KO小鼠抑郁样行为增加。
之前的研究发现，肠道交感神经可以刺激肠嗜铬细胞、释放5-羟色胺。研究人员通过损伤嗜铬细胞抑制交感神经诱导的5-羟色胺释放，或者直接破坏传入迷走神经元，成功阻断了肠道上皮SERT缺失引发的抗焦虑效应，表明了胃肠道传入迷走神经信号至少对肠道上皮SERT的情绪调节过程起到部分中介作用。
传入迷走神经介导SERT的情绪调控作用
虽然小鼠研究中，肠道上皮SERT缺失并不会导致胃肠道动力障碍，但是如果小鼠在母体内就暴露过SSRIs，或全身性SERT缺失，还是会对胃肠道造成不良影响。于是，研究人员讨论了人类妊娠期SSRIs暴露对婴儿生命第一年功能性胃肠道疾病发展的影响。
这项前瞻性研究共包括408对母婴，在接受SSRI或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）治疗的母婴组中，婴儿第一年发生功能性便秘发生率高达63%，显著高于未接受治疗的健康对照组和未接受治疗的自述抑郁组，调整协变量后，SSRI/SNRI暴露与功能性便秘风险增加259%有关。
宫内SSRI/SNRI暴露与功能性便秘的风险增加显著相关
总的来说，肠道上皮内源性5-羟色胺是调节焦虑和抑郁的重要因素，阻断肠道上皮的5-羟色胺再摄取途径，可以充分发挥5-羟色胺的抗焦虑和抗抑郁功能。前瞻性队列研究表明，宫内SSRIs暴露会影响后代全身性的SERT，显著增加功能型便秘风险。
研究定义了一种新的肠脑轴通讯机制，并发现肠道上皮SERT是一个潜在的更安全的情绪障碍治疗靶点。将抗抑郁药物靶向肠道细胞不仅可以有效治疗抑郁、焦虑等情绪障碍，而且与目前的治疗方法相比，可能对患者及其后代的不良影响更小。
Hung LY, Alves ND, Del Colle A, et al. Intestinal Epithelial Serotonin as a Novel Target for Treating Disorders of Gut-Brain Interaction and Mood. Gastroenterology. Published online December 11, 2024. doi:10.1053/j.gastro.2024.11.012
本文作者丨王雪宁