卵巢癌（Ovarian cancer）是最致命的癌症之一，50%的乳腺癌患者在确诊后5年内死亡。虽然靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）疗法在包括黑色素瘤、肺癌在内的中显示出良好的效果，但对于卵巢癌，ICB疗法临床获益有限，客观缓解率不足10%。部分原因是卵巢肿瘤的基因突变较少，使得免疫系统更难识别它们。此外，研究显示，卵巢肿瘤可能通过制造屏障阻止免疫细胞浸润来抵抗免疫治疗。
这也带来了一个关键问题——卵巢肿瘤是如何建立起这些自我保护性的环境的？
近日，西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance 的研究论文【1】。
该研究利用空间功能基因组学筛选技术Perturb-map，发现卵巢癌细胞通过产生白细胞介素-4（IL-4）来创造一个保护性微环境，阻止免疫细胞的杀伤，使卵巢癌细胞对免疫治疗产生抵抗。
该研究进一步证实，已获得FDA批准的IL-4阻断药物dupilumab（用于治疗哮喘和特应性皮炎）与抗PD-1单抗联用，可增强卵巢癌免疫治疗效果。
早在2022年3月，该团队在 Cell 期刊发表论文【2】，开发了一种新型空间功能基因组学筛选技术——Perturb-map，Perturb-map通过结合最先进的空间成像技术，增强了传统的CRISPR基因筛选，同时“扰动”数百个基因，使得每个基因在控制肿瘤环境中的作用得以阐明。
卵巢癌对免疫治疗产生抵抗，这受巨噬细胞主导的免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的影响，还受到肿瘤内异质性的影响，而肿瘤内异质性的发生机制尚不清楚。
为了确定卵巢癌免疫调控因子，研究团队使用了Perturb-map技术，重点关注了可能参与肿瘤-巨噬细胞通讯的受体/配体。Perturb-map再现了卵巢肿瘤的异质性，并揭示了白细胞介素-4 （IL-4）促进了卵巢肿瘤对于抗PD-1的耐药性，从卵巢癌细胞中敲除IL-4可使肿瘤对于抗PD-1治疗敏感。
该研究发现，卵巢癌细胞是IL-4的主要来源，IL-4通过巨噬细胞控制来指导免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的形成。该研究还发现，IL-4的缺失不能由附近的IL-4表达克隆来补偿，也就是说，缺乏IL-4的肿瘤细胞即使与表达IL-4的肿瘤细胞混合在一起，缺乏IL-4的肿瘤细胞仍会被免疫系统清除。
进一步的临床前研究表明，卵巢癌使用IL-4将巨噬细胞编程为癌细胞的保护细胞。IL-4编程的巨噬细胞阻止了T细胞对癌细胞的杀伤。而当IL-4被阻断时，癌细胞周围的局部环境发生变化，这使得癌细胞变得容易被免疫系统清除。
研究团队在侵袭性转移性卵巢癌小鼠模型中测试了抗PD-1单抗和IL-4受体阻断药物（dupilumab，一种IL-4Rα拮抗剂）的联合治疗，结果显示，这种联合治疗显著延长了小鼠的生存期。
为了进一步验证这些发现，研究团队检查了人类卵巢肿瘤切除标本，发现人类卵巢癌患者的癌细胞同样产生了IL-4。此外，对来自卵巢癌患者肿瘤的单细胞RNA测序数据显示，巨噬细胞显示出强烈的IL-4特征，这表明了IL-4在人类卵巢癌中发挥着类似的作用，这可能是卵巢癌患者未能从免疫治疗中获益的原因之一。
这些发现表明，肿瘤来源的细胞因子/趋化因子的局部表达改变可产生异质性的肿瘤微环境（TME），这些细胞因子/趋化因子建立了免疫富集和免疫排斥的区域，从而驱动克隆选择和免疫治疗耐药。同时，这些发现也证明了靶向IL-4信号通路增强卵巢癌对免疫治疗反应的潜力。
卵巢癌是一种很难早期发现的癌症，一旦诊断出来，往往为时已晚。考虑到卵巢癌几乎对现有的所有免疫疗法都没有反应，而该研究发现，阻断IL-4能够改变卵巢肿瘤微环境，使这种难治性肿瘤变得更容易治疗，这对卵巢癌研究来说是一个重大突破。
度普利尤单抗（dupilumab）已被美国FDA批准用于治疗哮喘和特应性皮炎，因此其可能与免疫疗法联合使用以提高卵巢癌患者的生存率。目前，研究团队已经在进行一项临床研究，以测试dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗PD-1免疫治疗效果，其中一些患者已经显示出有益的反应。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1