划重点
01浙江大学脑科学与脑医学学院马欢教授团队在《Science》杂志上发表了一篇关于大脑生物能量可塑性调控与认知衰老的研究论文。
02该研究发现，神经活动可以调控线粒体基因转录，这一过程依赖于神经活动诱导的线粒体钙离子内流和钙调激酶CaMKIImito的调控。
03通过调控神经活动-线粒体基因转录，课题组阐明了这一过程对神经元突触功能和认知衰老的重要性。
04该研究为通过多思考抵抗大脑衰老提供了一定的理论依据，也为人工智能发展提供了新的启示。
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作为主导思维与意识的核心器官，大脑需要消耗大量生物能量来维持学习记忆、情绪情感等关键功能。为了使大脑能够高效利用能量，生命体需对这一过程进行精细调控，以低能耗实现海量信息的并行处理与存储。
这种高效低耗的特性是超级计算机和人工智能技术争相模仿的目标，也是当前人类科技尚未企及的巅峰。同时，大脑能量调控与人类健康密切相关，其失衡被认为是神经系统疾病，尤其是与衰老相关的神经退行性疾病的关键风险因素。
无论是人工智能发展中因高能耗引发的能源短缺问题，还是老龄化社会中迅速增长的衰老人群所带来的严峻挑战，都是当今人类生存与发展必须面对的重大难题。而从科学的角度理解“哺乳类动物大脑如何整合能量-物质-信息这些生命宇宙的基本元素”， 不仅为模仿甚至超越大脑在漫长进化中形成的“低耗高效”能力提供了方向，更是探索解决衰老相关问题的重要契机。围绕这一关键的前沿神经科学问题，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心马欢教授团队深入研究了大脑生物能量的可塑性调控与认知衰老之间的关系。研究成果以题为“Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice”的文章，于北京时间2024年12月20日发表在《Science》杂志，为理解生物脑神经计算的“节能”和对抗认知衰老提供了新视角和理论框架。
同期，《Science》刊发了题为“Aged neurons don’t register energy need”的前瞻性评论，指出“该研究利用令人印象深刻的多学科手段，为理解哺乳类动物大脑能量供给提供了见解，为对抗衰老和神经退行提供了全新可能。”
在信息处理和存储过程中，大脑的特点是其神经元之间的连接强度可以根据活动和经验进行动态调节，这种神经可塑性的维持需要神经元通过神经活动调控位于细胞核的基因转录来合成新的基因和蛋白，被认为是学习记忆等认知功能的基础。线粒体作为生物能量的主要提供者，是哺乳动物细胞核外唯一一个拥有自身基因组的细胞器，其基因转录对于线粒体的生物发生和生物体的能量供给至关重要。那么在信息处理过程中，神经活动是否可以像调控细胞核基因转录一样，也调控线粒体基因转录（E-TCmito）呢？如果这种偶联存在，也就意味着在神经活动的调控下，物质和能量可以实现有效协调转化，从而支持信息的传递和存储。利用小鼠模型，马欢课题组发现在学习记忆或者人工诱导的神经活动增强的条件下，在神经元突触附近的线粒体基因转录显著增加。
进一步研究表明，这种神经活动-线粒体基因偶联极大依赖于神经活动诱导的线粒体钙离子内流，而这一过程被位于线粒体内部的钙调激酶CaMKIImito调控，一旦神经活动诱导的线粒体钙离子浓度上升，位于线粒体内部的钙反应转录因子CREBmito就会响应并结合到线粒体基因组的D-loop上，驱动线粒体基因转录。值得注意的是，无论是CaMKII还是CREB都是参与神经活动-细胞核基因转录的关键蛋白，因此，发现其在线粒体截然不同的作用机制也打破了教科书对这两个“明星”信号分子的经典定义，揭示其在神经系统中功能的多面性。通过对这些关键分子的机制解析，课题组在分子水平上实现了对神经活动-线粒体基因转录的精确调控，阐明了这一过程对于神经活动中的线粒体发生和质量控制至关重要，其对能量的动态调控是神经元突触功能在神经活动下维持稳态和学习记忆的基础。
思考让大脑变“年轻”
现有的研究表明，机体衰老甚至发生神经退行性的时候，大脑的认知能力和能量供给随之变差。团队发现，在这种情况下，神经活动-线粒体基因偶联也相应变弱。“因此，我们推测，是否可以通过来提升神经活动-线粒体基因转录的效能来改善脑功能和认知衰老？”副研究员李雯雯说。在小鼠大脑进行的转基因操控支持这种可能，当小鼠大脑的神经活动-线粒体基因偶联被抑制后，许多与衰老相关的神经病理性改变如能量短缺和认知受损都会出现。
在此基础上，课题组设计了多种新型的靶向分子工具，对神经活动-线粒体基因转录进行精准改造和增强。实验发现，抑制小鼠的神经活动-线粒体基因偶联会导致其学习记忆受损。而如果长时程持续增强这一偶联机制，能够增强学习记忆过程中线粒体基因表达水平，提升大脑的生物能量供给，并在个体水平上显著改善小鼠大脑的认知功能。“这为通过‘多思考’抵抗大脑‘衰老’提供了一定的理论依据。”李雯雯说。解析这一存在于神经元中的基本分子信号转导机制对于理解并操控大脑功能有重要的意义，不仅为通过“多思考”来“抗衰老”提供了分子理论框架，也为对抗认知衰老提供一条全新的途径，对于理解大脑认知原理及衰老相关的神经退行疾病具有重要的意义，相关临床转化研究和药物开发正在进行之中，前期结果令人鼓舞。
大脑信息处理的低能耗，对于人工智能发展的启示
围绕人工智能发展，埃隆·马斯克表示人工智能计算发展的约束条件除了当前的芯片，下一个短缺的将是电力(能源)。那么，生物脑的低能耗信息处理是否可以为人工智能发展面临的能源问题在解决方案上提供一些启示呢？在阐明神经活动-线粒体基因偶联的分子机制后，团队意识到这种在漫长进化过程中产生的分子机制可能是理解大脑高效低耗的关键。与其它细胞不同，神经元拥有特殊的极化结构，除了胞体，还有向外生长的树突和轴突，而神经元信息处理和存储的关键——突触——就是位于这些远离胞体的树突和轴突上。无数远离神经元胞体的突触赋予了神经元信息并行处理的能力，但同时也对在突触附近的局部能量可塑性调控提出了苛刻的要求。
团队的发现提示：与传统计算机在信息处理和存储过程中采取整体供能方式不同，哺乳类动物大脑采用了一种独特的“按需供能”策略，即在每个数据节点（突触）附近布置可被信息处理（神经活动）调控的“能量包”（线粒体）。在信息处理过程中，线粒体通过突触活动驱动其基因转录和蛋白合成，实现神经元在信息交互的突触附近“局部”能量供给的可塑性调控。“揭示生命体这种基本的信号偶联机制，可能是理解大脑可以高效低耗的并行处理复杂信息的关键，为当前高速发展的人工智能在增强信息处理能力的同时减少能耗提供了新的启示和发展方向。“马欢说。
浙江大学脑科学与脑医学院马欢教授课题组的李雯雯副研究员（附属精神卫生中心）和李加瑞博士研究生是论文的共同第一作者，马欢教授是唯一通讯作者。除了胡海岚教授和李涛教授等论文共同作者，该研究还得到了段树民院士和陈佺教授等科学家的支持和帮助，工作主要由国家自然科学基金重点项目和科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等资助完成。
相关论文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547