我们希望通过全面阐述免疫疗法在艰难梭菌感染治疗中的应用，展示其在临床实践中的潜力、面临的挑战以及未来的研究方向，期望为解决这一日益严重的公共卫生问题提供新的思路和方向。
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导 读
研究的重要性和意义：艰难梭菌（C. difficile）是一种厌氧性芽孢杆菌，是引起住院患者肠道感染的主要致病菌之一。艰难梭菌感染（Clostridium difficile Infection，CDI）是由C. difficile 引起的一种肠道感染，轻度感染可引发腹泻，重症感染则可能导致假膜性肠炎，并伴有肠穿孔、感染性休克等并发症，甚至可能危及生命。CDI通常发生在长期使用抗生素后，因为抗生素可破坏肠道内的正常菌群，从而促使C. difficile 生长并释放毒素。C. difficile 通过分泌毒素，尤其是毒素A和毒素B，破坏肠道屏障功能，引发局部炎症反应，导致腹泻及其他肠道损伤。尽管抗生素是目前治疗CDI的常用手段，但它们会破坏正常肠道菌群，导致复发的风险。因此，如何平衡抗生素治疗与肠道菌群恢复，成为治疗中的一大挑战。近年来，免疫治疗被视为应对CDI的新希望，包括粪菌移植恢复肠道菌群平衡、靶向细菌毒素的单克隆抗体、疫苗及干细胞治疗等方式。这些创新方法在临床研究中取得了积极的进展，有望提供更有效且持久的治疗效果，减少感染的复发及抗生素的副作用。本综述将深入探讨这些免疫治疗的最新进展、面临的挑战及未来的发展方向，旨在为抗击这一公共卫生问题提供新的解决思路。
图1 图文摘要
引言：CDI已经成为全球范围内日益严重的公共卫生挑战，尤其在医院和长期护理机构中频繁发生。随着抗生素的广泛使用，CDI的发生率和复发率逐年上升，对患者健康构成了巨大威胁。虽然传统的抗生素治疗在一定程度上能够缓解症状，但由于抗生素引发的肠道微生物群失调导致该病复发率高，并且治疗效果常常有限。因此，寻找新的、更有效的治疗方案显得尤为迫切，而免疫疗法作为一种创新的治疗方法，逐渐成为研究的热点（图2）。
图2 CDI的发病机制及新的治疗方法
CDI的发病机制：CDI的发病机制主要由C. difficile 分泌的毒素引起，这些毒素直接破坏肠道上皮屏障，导致严重的肠道损伤。C. difficile 的毒力主要来源于两种毒素：
Toxin A（肠毒素）：Toxin A通过与肠道上皮细胞表面的受体结合，刺激肠道液体分泌，导致水样腹泻，并激活免疫系统，引发局部炎症，进一步加剧肠道损伤。
Toxin B（细胞毒素）：Toxin B则通过破坏肠道上皮细胞内的细胞骨架（主要是肌动蛋白），导致细胞死亡，破坏肠道屏障功能，从而引发更为严重的组织损伤和炎症反应。
正常情况下，健康成人的肠道内存在着低水平的C. difficile 菌群，而正常的肠道微生物群能够抑制其过度生长。然而，抗生素使用会破坏这种微生物群的平衡，抑制有益菌的生长，导致C. difficile 过度繁殖，进而引发感染。C. difficile 还具有形成孢子的能力，能够在外界环境中长期存活，并耐受胃酸和常规消毒措施，这使得它在抗生素治疗后能在肠道内持续存在，成为复发的潜在来源。
新兴免疫疗法的治疗潜力：由于CDI的高复发率以及传统抗生素治疗的局限性，免疫疗法成为一种有前景的治疗策略。免疫疗法的目标是增强宿主的免疫防御能力，直接对抗C. difficile 的毒素，或者通过恢复肠道微生态平衡来减少感染的严重性和复发。以下是几种主要的免疫疗法：
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粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）
FMT是一种通过将健康供体的肠道微生物群移植到CDI患者肠道中的方法，旨在恢复肠道微生态的平衡。通过恢复多样化的肠道菌群，FMT能够有效抑制C. difficile 的生长，并减少复发（图3）。临床研究表明，FMT对复发性CDI患者尤其有效，特别是在常规抗生素治疗无效时，它已被证明是一种安全且有效的治疗手段。FMT通过恢复健康微生物群的多样性和数量，能够改善肠道屏障功能。健康的肠道微生物群通过竞争性排斥作用占据肠道空间和营养来源，抑制艰难梭菌的过度生长。此外，FMT还能通过健康微生物群的代谢产物调节免疫系统。这些肠道微生物代谢物通过作用于肠道免疫细胞，有效减少肠道的炎症反应，从而促进肠道的修复和恢复。
图3 FMT通过调节免疫反应治疗难治性CDI
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靶向C. difficile 毒素的单克隆抗体
单克隆抗体是一种专门设计来靶向C. difficile 产生的毒素（Toxin A和Toxin B）的免疫疗法。通过中和毒素，阻止其与肠道细胞的受体结合，从而减少肠道损伤和炎症反应（图4）。
Bezlotoxumab：目前批准用于治疗CDI的单克隆抗体之一，主要靶向Toxin B。研究表明，Bezlotoxumab可以有效减少CDI的复发，尤其是在高风险人群（如老年人或免疫抑制患者）中，显示出显著的临床效益。
图4 单克隆抗体免疫治疗示意图
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疫苗疗法
针对C. difficile 开发疫苗也是一种正在探索的免疫治疗策略。这类疫苗通过刺激宿主的免疫系统产生针对C. difficile 毒素的保护性抗体，从而有效预防CDI的发生（图5）。尽管当前疫苗仍处于临床试验阶段，但已有一些候选疫苗显示出积极的免疫效果和安全性，未来可能成为CDI预防的重要手段。
图5 疫苗诱导免疫效应的机制
4
干细胞治疗
干细胞治疗作为一种新兴的治疗方法，正在成为CDI治疗的一个有前景的选择。CDI不仅破坏肠道屏障，还导致肠道菌群失调和慢性炎症。干细胞具有修复组织、再生肠道上皮细胞和免疫调节的能力，可以通过促进肠道组织修复、恢复微生态平衡、调节免疫反应来减少感染和复发。通过干细胞的免疫调节作用，可能有助于缓解CDI相关的炎症，恢复肠道健康，减少病程和复发的可能性。
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总结与展望
随着CDI复发率的增加和传统抗生素治疗的局限性，免疫疗法逐渐成为应对CDI的新希望。免疫疗法的核心在于通过增强宿主的免疫反应，减少毒素的作用或恢复肠道微生物群的平衡，来降低感染的严重性和复发率。研究表明，粪菌移植、单克隆抗体、疫苗疗法和干细胞治疗都展示了巨大的潜力。
未来，随着研究的不断深入，我们有望开发出更加精准、高效的治疗策略，不仅能有效减少CDI的发病率和复发率，还能大幅提升患者的生活质量。免疫疗法的广泛应用，将为CDI的治疗带来新的希望，并推动精准医疗在这一领域的进步。
责任编辑
刘 超 厦门大学
朱万博 University of Wisconsin–Madison
本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Life 第3卷第1期发表的Review文章“Exploring the epidemiology, pathogenesis, and immunotherapeutic advancements in Clostridium difficile infection” (投稿: 2024-05-31；接收: 2024-11-26；在线刊出: 2024-12-12)。
DOI：10.59717/j.xinn-life.2024.100107
引用格式：Wang L., Lee C., Gálvez J., et al. (2025). Exploring the epidemiology, pathogenesis, and immunotherapeutic advancements in Clostridium difficile infection. The Innovation Life 3: 100107.
作者简介
王腊梅 西北农林科技大学博士，哈佛大学博士后。主要研究方向为梭菌类病原菌对宿主消化道微生物群和免疫系统的影响。通过动物模型与多组学技术（包括宏基因组学、蛋白质组学、代谢组学等），深入研究了梭菌及其毒素的致病机制，并揭示了梭菌如何通过调控宿主的微生物群落及免疫反应，形成复杂的致病网络。相关学术成果已在《iMeta》、《Gastroenterology》、《PNAS》、《Clinical Infectious Diseases》、《Microbiology Spectrum》等国际顶级期刊上发表，获得了学术界的广泛关注和认可。研究为深入理解梭菌感染的致病机制提供了重要的见解，并为治疗艰难梭菌感染提供了新的思路。
曹阳春 国家“万人计划”青年拔尖人才，教授，博导。近5年，以第一/通讯作者在Gastroenterology、iMeta等发表论文三十多篇，最高影响因子33.883，以第一完成人授权国家专利11项并发布标准4项，获陕西省科技进步一等奖（2/9）和甘肃省科技进步二等奖（5/10）。获聘哈佛医学院营养中心专家组成员，入选中国畜牧兽医学会第三届“青年拔尖人才”、2022年仲英青年学者、陕西省杰出青年科学基金和陕西省高校首批“普通高校青年杰出人才支持计划”，获第二届动物营养学分会青年学者优胜奖。兼任动物营养学分会副秘书长，陕西省添加剂预混料“四主体一联合”技术工程中心主任，陕西省秦创原畜禽饲料添加剂研发与应用团队首席科学家，《iMeta》和《Microbiome Research Reports》青年编委。主持国家自然科学基金面上项目等20余项，参编英文专著《Amino Acids in Nutrition and Health》等3部。相关研究成果被科学报、BioArt、Healio Gastroenterology等国内外专业媒体报道。
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