阿奇霉素预防慢阻肺急性加重：剂量需要多大，疗程需要多久？

呼吸时间

2024-12-22 20:00

慢性阻塞性肺疾病（简称：慢阻肺）是呼吸系统慢性疾病之一，据统计，其全球发病率约为 10.3%[1, 2]，2018 年王辰院士牵头的「中国肺部健康研究」显示我国 40 岁以上人群中慢阻肺发病率达 13.7%，全国慢阻肺总患病人数约 1 亿人 [3]。慢阻肺也是目前世界三大死亡病因之一 [4]，急性加重是慢阻肺死亡的主要原因，也是医疗费用的主要支出部分，因 COPD 急性加重住院的患者院内死亡率为 3%～9%[5]。如何预防和减少慢阻肺患者急性加重成为慢阻肺管理过程中的重要目标之一。

阿奇霉素用于预防慢阻肺急性加重的证据


目前预防和减少慢阻肺急性加重的方法有很多，包括吸入剂的规律使用、肺康复、氧疗等。长期预防性使用阿奇霉素也在部分慢阻肺患者中得以应用。

2024 年慢阻肺全球倡议指南建议长期使用阿奇霉素用于减少患者急性加重的风险（A 类证据）[6]，以上建议基于数个大型研究。

2011 年新英格兰杂志发表了一篇关于阿奇霉素对慢阻肺急性加重的影响的临床试验，研究共纳入 1142 名既往诊断为慢阻肺，需要持续氧疗或接受系统性糖皮质激素治疗或过去一年因急性加重于急诊科就诊或住院治疗的患者，治疗组患者在常规治疗的基础上加用口服阿奇霉素（每天 250 mg，一年），结果显示口服阿奇霉素组患者较对照组患者急性加重的风险明显降低（P ＜ 0.001）[7]。

另一项随机、双盲、安慰剂对照的单中心临床研究也得出类似的结论，该研究共纳入 92 名患者，纳入标准为过去一年急性加重不低于 3 次，并接受系统性糖皮质激素或抗生素治疗，治疗组患者在常规治疗基础上联合口服阿奇霉素（每周三次，每次 500 mg）[8]。

一篇纳入了 14 项 RCT 研究的系统性评价，评估了 3932 例中至重度 COPD 患者，结果发现预防性使用抗生素 (主要是大环内酯类) 的患者中发生至少 1 次急性发作的比例为 47%，而使用安慰剂的患者中为 61%（OR 0.57，95%CI 0.42~0.78) [9]。

阿奇霉素可预防慢阻肺急性加重的机制


长期使用阿奇霉素预防慢阻肺急性加重主要是基于其具有免疫调节、抗炎及抗菌的作用 [10]。作为免疫调节剂，它发挥调节细胞因子如白细胞介素 (IL)- i β、IL-6、IL-10 和 TNF-x 的作用 [11]。还可抑制促炎细胞因子的产生，减少中性粒细胞浸润，促进巨噬细胞聚集 [12]，并能够促进巨噬细胞表型从 M1 型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞转化，后者可产生 IL-10 等炎症抑制介质，表现出增强的吞噬能力，从而促进炎症的减轻 [13]。

阿奇霉素还具有抗病毒作用 [14]，可减少鼻病毒在支气管上皮细胞中的复制及阻止宿主细胞对新形成的病毒子代的内吞作用的能力。体外研究表明，与红霉素或特利霉素不同，阿奇霉素能够增强鼻病毒诱导的干扰素表达，并促进相应蛋白的产生 [15]，且具有体外抑制多种病毒复制的潜力，包括但不限于甲型流感、寨卡病毒、埃博拉病毒、冠状病毒和肠道病毒。而病毒感染是慢阻肺急性加重的主要诱因之一，故为长期使用阿奇霉素降低慢阻肺急性加重提供了理论依据。

另外，阿奇霉素还可通过降低气道上皮杯状细胞黏蛋白 5AC (MUC5AC) 表达和释放从而抑制黏液分泌 [16]，后者与慢阻肺急性加重有关，故长期使用阿奇霉素可降低慢阻肺患者急性加重。

预防性应用阿奇霉素的剂量和疗程


关于预防慢阻肺急性加重，长期使用阿奇霉素的最佳剂量尚不明确，目前常用治疗方案为每次 250 mg，每天一次 [7] 或每次 500 mg，每周三次 [8] [17]。为减少不良反应，有时也会降低剂量，给予每次 250 mg，每周三次，但该方案目前尚未得到充分研究。

目前最佳治疗持续时间也不明确，通常持续时间为 12 个月或更长，一项回顾性队列研究结果显示，治疗持续 12 个月和持续 24 个月在降低慢阻肺急性加重方面无显著差异 [18]。然而，另有研究表明，在频繁加重的慢阻肺患者中，使用阿奇霉素 500 mg，每周三次，持续 12 至 36 个月可将降低急性加重风险及住院率 [19]，故需大量研究进一步探究最佳治疗疗程。

长期应用阿奇霉素可能引起的不良反应


长期使用阿奇霉素会有一定的不良反应，如听力下降、肝功能损害、胃肠道毒性、耐药菌增加、QT 间期延长等。

听力下降通常由长期使用阿奇霉素所致，停药后多数可逆转，有研究发现，与对照组相比，长期服用阿奇霉素组患者听力下降概率增加 5%[7]。肝功能损害主要为肝酶升高，停药后可下降 [20]。胃肠道毒性常表现为恶心、呕吐、腹泻和腹痛，发生率一般为 1%～14%，部分研究中其为主要停止药物治疗的原因 [8]。

阿奇霉素还可以引起 QT 间期延长，有诱发出现尖段扭转型室性心动过速的风险 [7]。

耐药菌的增加也是长期使用阿奇霉素常见的副作用，有研究显示，与接受安慰剂的患者相比，接受阿奇霉素的患者中鼻咽部大环内酯类耐药细菌定植率显著更高 (81% vs 41%)，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌属以及莫拉菌属 [7]。

总体而言，长期使用阿奇霉素耐受性较好，治疗组和对照组之间出现不良事件的概率和严重程度没有显著差异 [8]，尤其在用药前排除不良反应高危患者。

如何降低长期使用阿奇霉素所来带的不良反应，应该引起我们的重视。用药前：

1. 筛查患者听力及肝功能是否异常，听力下降和肝功能异常患者慎用；
2. 筛查有出现尖段扭转型心动过速风险的患者，比如有长 QT 间期史、在同时使用其他可延长 QT 间期的药物 (如胺碘酮、西沙比利等)、药物相互作用、年龄较大、电解质异常，还必须考虑到其他抗生素也可能延长 QT 间期，如左氧氟沙星。
3. 用药中定期检查听力、心电图、肝功能等检查，尽早发现副作用，尽早干预。

哪些慢阻肺患者适合预防性应用阿奇霉素


结合既往研究的纳入人群标准和长期使用药物可能带来的不良反应，筛选合适的患者至关重要。不建议常规预防性使用阿奇霉素治疗慢阻肺患者，对大多数患者而言，长期使用抗菌药物的益处并不会超过风险。

建议在采用最佳内科治疗 (长效支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素、肺康复和戒烟等) 的情况下仍然频繁出现急性加重 (≥ 2 次/年) 的重度及极重度慢阻肺患者预防性长期口服阿奇霉素，或许能够减少其急性加重风险。

对于有听力异常、肝功能异常及有尖段扭转型室性心动过速的患者应慎用或禁用。另外，如果根据症状或影像学表现 (胸片或 CT 显示支气管扩张、树芽征和慢性阴影) 怀疑非典型分枝杆菌的患者，应在开始使用大环内酯类药物之前取痰液样本或支气管镜下取样本进行病原菌培养；若培养阳性，则不推荐使用阿奇霉素或其他大环内酯类药物。

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本文作者：武汉市中心医院 呼吸与危重症医学科 王亚飞 主治医师
策划：超超
题图：站酷海洛
参考文献
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