由重磅肝病疗法开局，又因极具MASH治疗潜力而备受关注的Ocaliva（奥贝胆酸），在2024年底进一步退去光环。
“坏”消息不仅接二连三，而且还来自覆盖欧美市场的两家监管机构，FDA和EMA。不过，回望奥贝胆酸的发展史，其实也算不上顺利。自2016年获批治疗原发性胆管炎（PBC）以来，Intercept曾两次尝试将该药扩展到MASH，但都失败了。这令Intercept完全放弃MASH项目，并解雇了三分之一的员工。后来，Intercept被意大利制药公司Alfasigma收购，但换了个归宿也没能让奥贝胆酸的命运转好。而随着今年6月，第一款PPAR激动剂Elafibranor获得FDA批准用于二线PBC治疗，失去“唯一”地位的奥贝胆酸，更是有些尴尬。奥贝胆酸是一种可口服的FXR（法尼醇X受体），FXR参与维持内源活性物质的稳态并参与多个病理过程，可以负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。2016年5月，奥贝胆酸被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的PBC，成为20年来唯一获批的原发性胆汁性肝硬化的重磅药物。7个月后，奥贝胆酸也获得了EMA附条件批准上市，成为欧洲市场首个PBC二线治疗药物。尽管奥贝胆酸容易引发严重的瘙痒症状，此外，较高剂量奥贝胆酸还可能导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，2018年FDA给出“黑框警告”，不过这并没有影响奥贝胆酸的市场。获批上市后首年，奥贝胆酸的销售额约为1800万美元；2018年增长近10倍，达到约1.78亿美元；2019年为2.5亿美元，2020年为3.1亿美元。随后几年销售额趋向平稳，在3亿美元左右。某种程度上，这跟PBC的背景有关。PBC是一种肝脏胆管发炎并逐渐被破坏的自身免疫性疾病，会导致炎症、瘢痕形成和肝硬化，并增加患肝癌的风险。数据显示，PBC的全球年发病率估计为每十万人口中1.76例，而患病率则为每十万人口中14.6例。该疾病主要影响女性群体，其发病率随着年龄的增长而上升。与之类似，在几乎无药可医、存在巨大临床需求的MASH领域，奥贝胆酸也被赋予极大期待，并于2015年在“治疗MASH肝纤维化”适应症上被FDA就授予突破性疗法认定。奥贝胆酸一度被认为有望成为首款获批上市的MASH药物，该药也试图用数据回应期待。2019年2月，Intercept宣布奥贝胆酸用于治疗伴有肝纤维化MASH患者的为期18个月的REGENERATE研究中期分析取得积极结果。2022年7月，Intercept宣布奥贝胆酸关键III期REGENERATE研究新中期分析达到了预设的主要终点。由此，奥贝胆酸成为全球首款在III期临床中取得积极结果的MASH药物。但MASH之路并不好走，奥贝胆酸这次高光事后看来已是余晖。自上市以来，奥贝胆酸在全球销售额呈现不断增长态势。然而，如果纳入行业视角，落差就浮现出来。在Evaluate 2015年的预测中，奥贝胆酸2020年的销售额会达到18亿美元。结果，实际的销售额与预测相比差距极大。这似乎也预示了奥贝胆酸多舛的未来。2019年第一次达到MASH试验的积极结果后，Intercept于当年9月向FDA递交了奥贝胆酸用于治疗MASH引发肝纤维化的NDA。但次年，Intercept被FDA要求提供奥贝胆酸更长期的有效性和安全性数据。2022年7月，试验新中期再次达到预设终点后，Intercept重新递交上市申请，并成功确定PDUFA日期——2023年6月22日。然而，枝节再度横生。2023年5月，FDA胃肠药物咨询委员会给出反对意见。专家委员会最终以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款MASH药物。Intercept随后宣布，FDA已对用于治疗MASH引起的肝硬化前纤维化的奥贝胆酸新药申请发出了CRL。根据CRL内容，奥贝胆酸至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。这次之后，Intercept心灰意冷，停止了所有与MASH相关的项目，重新聚焦肝病和罕见病，并从2024年开始加速实现盈利。可惜，还没听到2024年的钟声，Intercept先一步退到舞台边缘。2023年9月，Intercept宣布以8亿美元的价格被意大利制药公司Alfasigma收购。进退两难的奥贝胆酸由Alfasigma接过。此外，英国的Advanz Pharma于2022年以4.05亿美元的价格收购了该药在美国以外的权利。被两家公司分走的奥贝胆酸未能获得好运，在全球两大市场接连受挫。先是今年6月，EMA发布消息称，经CHMP审查，认为奥贝胆酸的临床获益不大于风险，建议撤销奥贝胆酸的上市许可。EMA依据的747-302研究数据显示，试验组和对照组的主要复合终点结果并无显著差异。9月，欧洲委员会（EC）公布撤销这款药上市申请的消息。不过几天后，欧洲联盟普通法院宣布暂停EC关于将这款药撤市的决定。Advanz还没来得及将心揣回肚子里，又遭受了致命一击。11月，欧洲联盟普通法院已正式确定将不再延长EC关于撤销奥贝胆酸在欧洲的附条件上市销售许可的决定。官方上，奥贝胆酸就此退出欧洲市场，但Advanz不同意这个决定。公告信息显示，其正在与相关国家机构进行讨论，使需要这种药物的患者能够继续获取。FDA的CRL显示，依据9月举行的胃肠道药物咨询委员会会议，不支持奥贝胆酸对PBC临床结局的益处大于风险，补充新药申请被驳回。REGENERATE研究的第二次中期分析数据显示，接受治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组仅有有22.4%，低剂量组没有达到统计学意义的改善。对于瘙痒的副作用，高剂量组的瘙痒发生率过半，很大程度上会影响患者的依从性。FDA的近期公告显示，一项上市后临床试验发现，奥贝胆酸治疗的无肝硬化PBC患者出现严重肝损伤事件。此外，在接受奥贝胆酸治疗的患者中——那些疾病进展风险较低的患者，该药似乎会加重死亡或需要肝移植。例如，81名接受治疗的患者中，有7人必须接受移植，而68名安慰剂对照者中只有1人接受移植。奥贝胆酸组有4名患者死亡，安慰剂组只有1名。根据监管机构的数据，在无晚期肝硬化且没有服用该药禁忌症的患者中，肝移植和死亡的风险比为4.77。根据这些新的信号，FDA建议，医疗保健专业人员“frequently”监测患者的肝脏检查，以观察肝功能恶化的早期迹象。不过，FDA也表示，“基于目前的数据，尚不清楚这种监测是否足以应对严重肝损伤的风险。”此外，如果发现肝脏疾病进展的证据，或者无法确定药物对患者的疗效，应该立即停药。目前来看，虽然奥贝胆酸仍然得以在美销售，但未来似乎也不甚乐观。对于风光无两的明星药，这不得不说是个唏嘘的结局。1、Intercept’s Troubled Drug Ocaliva Linked to ‘Serious Liver Injury’: FDA；biospace
2、肝病重磅药，正式撤市！；药时代
3、【文献精读】Lancet综述：原发性胆汁性胆管炎；免以肝伤