前言
近期，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已于新加坡圆满落幕。一项由中国研究者开展的评估奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）失败后基因变异图谱的真实世界、多中心前瞻性研究（GPS研究）成功入选本次会议壁报展示（摘要号：685P）[1]。在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上已公布了GPS研究的期中分析结果[2]，本次会议继续报告该研究更大样本量的分析结果。基于此，医脉通特邀浙江省台州医院吕冬青教授点评GPS研究最新结果，并就晚期EGFR敏感突变NSCLC的全程管理策略进行探讨。
GPS研究：奥希替尼一线治疗失败后基因变异图谱更新结果解析
在晚期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）NSCLC一线治疗领域，多项III期临床研究已证实，三代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI可显著改善患者获益[3-6]。但即使三代EGFR-TKI治疗效果显著，仍难以避免获得性耐药问题的出现。因此，需明确患者的全基因变异图谱，精确指导后续治疗策略，才能进一步延长患者生存。
GPS研究是一项于中国16家医院进行的真实世界、多中心前瞻性研究（NCT05219162），纳入奥希替尼一线治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，采用下一代测序技术（NGS）分析疾病进展时配对的组织和血浆样本的基因变异特征，采用免疫组化（IHC）方法检测MET过表达。且以组织样本为参照，分析血浆样本中基因变异的敏感性、特异性和总体百分比一致性（OPA）。
2022年2月25日至2024年4月29日期间，研究共入组182例患者，并对149例具有配对组织和血浆样本的患者进行分析。患者中位年龄为62.0岁（范围33-86岁），43.6%为男性，72.5%从未吸烟，98.0%美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0-1分。142例（95.3%）患者在诊断时为腺癌，42例（28.2%）患者在研究入组时伴有脑转移。诊断时检测到的EGFR突变以19Del（81/149，54.4%）和L858R（68/149，45.6%）为主。
在疾病进展阶段，组织样本中检测到的EGFR依赖性变异包括EGFR 19Del突变（49.0%），EGFR L858R突变（43.0%），EGFR扩增（32.9%）和EGFR C797S突变（3.4%）等，EGFR非依赖性变异包括TP53突变（69.8%）、细胞周期基因变异（65.8%）和MET扩增（30.9%）等。在配对血浆样本中检测到不同比例的相似基因变异图谱（表1）。以组织样本为参照，血浆样本中选定变异的特异性均高于90%，敏感性和OPA则各不相同（表2）。
表1. 149例组织和血浆样本基因变异图谱
表2. 149例血浆样本选定变异的一致性
研究还发现，在149例诊断为NSCLC的患者中，有2例（1.3%）患者转化为小细胞肺癌（SCLC），这2例患者均携带TP53突变，其中一例还携带RB1突变。在142例诊断为腺癌的患者中，有2例（1.4%）患者从腺癌转化为鳞癌。此外，基于12例患者的MET IHC数据显示，16.7%存在MET过表达（IHC90+）。
总体而言，在该前瞻性研究中，奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者失败后的基因变异图谱与既往研究一致。当组织样本不可及时，血浆基因分型可能是一种识别基因变异图谱的替代方法。但该研究也具有一定的局限性。首先，该研究基因组分析主要聚焦于奥希替尼治疗失败的患者，可能忽视了与EGFR突变NSCLC患者疾病进展和治疗缓解相关的其他潜在基因组改变。其次，由于研究中MET阳性患者样本量较小，因此相关分析是描述性的，可能会影响FISH、NGS以及ddPCR检测的诊断性能。此外，尽管研究评估了MET扩增（FISH检测）与MET过表达（IHC检测）之间的重叠率，但由于该分析的探索性质，具有可用MET IHC数据的患者样本量相对较小，这也构成了一个限制因素。最后，该研究未监测基于基因组特征制定的后续方案的治疗疗效。针对以上局限性，未来探索尚待进一步改进，以提高相关研究结果的可靠性和临床应用价值。
专家点评
二十多年来，EGFR-TKI的发展与迭代极大改善了晚期EGFR突变NSCLC患者的生存状况（图1），其中接受三代EGFR-TKI一线治疗的晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的中位PFS可达18.9~20.8个月[4-6]，中位OS可达3年以上[3]。但即使接受三代EGFR-TKI治疗仍难以逃脱耐药困局。因此，只有明确相关耐药机制并给予有效的后续治疗方案优化全程管理路径，才能助力晚期患者实现长久生存。
图1. NSCLC患者应用EGFR-TKI的主要进展[7]
针对EGFR-TKI耐药机制的探索由来已久，多种信号通路的改变均可诱导EGFR-TKI耐药，EGFR-TKI的耐药机制通常包括EGFR依赖性耐药、非EGFR依赖性耐药、组织学或表型转化以及未知耐药[8]。但一/二代EGFR-TKI与三代EGFR-TKI经治失败后的获得性耐药存在较大差异。既往证据显示，一/二代EGFR-TKI的获得性耐药以T790M突变为主，约占60%[9]；在三代EGFR-TKI中，EGFR C797S突变是奥希替尼EGFR依赖性耐药途径中的常见获得性耐药，MET扩增则是其非EGFR依赖性耐药途径中的常见获得性耐药[10]，其他三代EGFR-TKI如阿美替尼与奥希替尼耐药谱相似[11]。此次GPS研究进一步明确了中国EGFR敏感突变NSCLC患者在奥希替尼一线治疗失败后的基因变异图谱，其中EGFR 扩增、EGFR C797S突变、MET 扩增是其常见的获得性耐药机制[1]，与既往报告结果相当，该研究结果为后续治疗选择提供了重要依据。同时，本次ESMO Asia年会报告的FLOURISH研究同样显示，奥希替尼单药一线治疗的获得性耐药机制与既往研究一致，MET扩增仍是其主要耐药机制[12]。此外，GPS研究还提示，对于奥希替尼一线治疗常见获得性耐药基因，血浆样本较组织样本具有高度特异性，虽灵敏度较低，但组织样本不可及时，血浆样本可考虑作为耐药基因检测的替代样本[1]。
由于目前晚期EGFR敏感突变NSCLC治疗选择众多，因此更需关注患者全程管理，只有合理地排兵布阵，才能助力患者获益更大化。对于一线接受一/二代EGFR-TKI且出现T790M获得性耐药的患者，三代EGFR-TKI是该类患者行之有效的治疗之选[13]。但从全程管理的角度出发，一线接受一/二代EGFR-TKI的患者可能会面临体能状态恶化、疾病快速进展或死亡、以及缺乏T790M检测或T790M检测阴性等情况，这将导致仅有小部分患者有机会接受三代EGFR-TKI治疗。因此，应尽可能在一线优选三代EGFR-TKI治疗。随着对三代EGFR-TKI耐药机制的不断破解，目前，已有多项临床研究针对三代EGFR-TKI耐药患者开展了后续治疗探索，并展现出一定疗效。对于经三代EGFR-TKI治疗后具有明确耐药靶点的患者，或可基于“有靶打靶”的原则采用相应的靶向治疗[14]；对于非特定靶点耐药患者，如MARIPOSA-2研究中的EGFR/MET双特异性抗体联合治疗方案[15]、免疫+抗血管+化疗四药联合方案[16]以及ADC[17]等均有望成为该类患者的后续治疗新选择。此外，值得关注的是，FLAURA2研究的一线奥希替尼联合化疗方案也取得了PFS阳性结果[18]，且一线奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药的获得性耐药机制谱相似[10]，这意味着一线接受奥希替尼联合化疗治疗同样适用奥希替尼单药治疗后的后续治疗策略。
相信随着对三代EGFR-TKI获得性耐药机制以及后续治疗策略的不断探索，晚期EGFR敏感突变NSCLC患者能够实现更加精准化、个体化的全程管理路径，从而不断优化治疗策略，助力患者实现更长生存。
吕冬青 教授
主任医师，温州医科大学教授，硕士生导师，
浙江省恩泽医疗集团（中心）恩泽医院呼吸科主任
浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会副主任委员
浙江省医学会呼吸专业委员会常委
省医学会呼吸分会肺癌学组副组长
台州市抗癌协会会长
台州医院国家1期药物临床试验中心主任
台州市肺癌精准诊治及临床药物研究重点实验室主任
中国中医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
浙江省呼吸内镜联盟常委
浙江省转化医学会精准医学分会委员
浙江省肺癌诊治技术中心专委会委员
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审批号：CN-150615
有效期：19/03/2025
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