原发性肝癌治疗新探索——专访首都医科大学附属北京潞河医院严冬教授

我国是肝癌大国，全球新发病例中约有40%以上来自我国^[1]。国家癌症中心最新数据显示，2022年我国肝癌新发病例36.77万，发病率和病死率分别位列我国恶性肿瘤第4位和第2位^[2]。由于许多肝癌患者伴有如乙肝病毒感染等基础肝病，早期症状不典型，约70%的患者在确诊时已处于中晚期，术后5年复发率高达70%^[3]。目前我国肝癌的5年生存率仅12.1%^[4]，与发达国家仍存在很大的差距。

近年来，肝癌的治疗理念在中国乃至全球范围内经历了显著的转变。这一变化主要体现在以下几个方面：

首先是综合治疗模式的兴起。肝癌的治疗已从传统的单一手术或局部介入治疗，转向了多学科协作的综合治疗模式。外科手术、局部消融、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多种治疗手段的结合，已成为治疗的共识。这种综合治疗模式不仅延长了患者的生存期，还提升了整体治疗效果。

第二，免疫治疗的应用。近年来，免疫治疗已成为肝癌的重要治疗手段，特别是免疫检查点抑制剂联合方案已成为肝癌治疗的重要手段。例如，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗^[5]、CTLA-4/PD-1双特异性抗体（QL1706）联合贝伐珠单抗^[6]、安罗替尼+派安普利单抗^[7]（双安组合)、局部经动脉化疗栓塞术（TACE）联合帕博利珠单抗+仑伐替尼^[8]（可乐组合）、度伐利尤单抗联合曲美木单抗^[9]等治疗方案在中晚期肝癌患者中均展现了良好的抗肿瘤效果，进一步提高了中晚期肝癌患者的生存期。

第三，精准治疗和个体化方案。近年来，肝癌的治疗越来越关注患者的个体特征和肿瘤生物学特性，通过分子诊断和基因检测选择最合适的治疗方案。例如，在晚期肝癌治疗中，免疫治疗联合靶向治疗的选择逐渐基于患者的分子特征和肿瘤负荷等多方面考虑。ESMO和CSCO的指南建议根据患者的具体情况，制定个性化治疗策略，以提高治疗效果并减少不良反应。

第四，新辅助治疗和辅助治疗的探索：在部分早期和高危复发风险的肝癌患者中，新辅助治疗和辅助治疗策略逐渐受到关注。具体而言，对于那些患有高危复发风险的可切除性肝细胞癌（HCC）患者，术前采用介入治疗、放疗、靶向免疫治疗等综合治疗手段，有望实现肿瘤缩小、子灶消失、癌栓退缩；随后进行手术切除，可能使患者获得真正意义上的根治性切除，降低术后复发率，延长生存期。然而，术前新辅助治疗在HCC外科治疗领域尚未获得普遍认可。其中一个关键原因在于，术前辅助治疗的效果未必能符合预期。特别是对于存在二级以上门脉癌栓、肿瘤巨大、或存在胆管癌栓的病例，一旦新辅助治疗无效，患者可能会丧失手术切除的机会。对于Ⅲa期的HCC患者而言，究竟是采用术前新辅助治疗加手术切除，还是手术切除后进行术后辅助治疗的策略更有利于患者，目前尚缺乏充分的循证医学证据作为参考。根据目前有限的经验，对于CNLC分期为Ⅱ期、Ⅲa期的肝癌患者，他们更有可能从新辅助治疗后进行根治性手术切除的治疗策略中受益。

以上这些更新的治疗理念和指南建议体现了肝癌诊治的多元化和精准化趋势。对于临床医生来说，关注这些变化并结合患者的实际情况应用到临床中，可能为患者带来更好的预后和生活质量。

在肝癌治疗领域，靶免联合的诊疗模式展现了显著的优势，主要体现在疗效提升、患者总生存期（OS）延长以及安全性方面，使其成为一线治疗的重要选择。相较于传统的治疗方式，靶免联合模式在改善总生存期方面具有明显优势。传统治疗主要依赖介入治疗和化疗，而靶向药物虽有所贡献，但在生存获益上效果有限。靶免联合诊疗模式则实现了长期生存获益，并显著提升了患者的生活质量。

其次，靶免联合方案的组合方式在疾病进展方面表现出协同作用，结合了抗血管生成和免疫治疗的优势，有效降低了复发和转移风险，从而在肿瘤缩小和生存期延长两方面为患者带来益处。

关于安全性方面，尽管最初对抗血管生成药物可能增加患者出血风险有所顾虑，但通过精确评估和严格管理，常见不良反应仍处于可控范围内，进一步在安全性基础上改善了患者的生活质量。与传统单药靶向治疗相比，靶免联合治疗的不良反应总体上仍在可控范围内。在中国患者中，尤其是乙肝肝硬化患者，靶免联合治疗方案取得了良好的治疗效果，与全球数据保持一致。特别是对于乙肝肝硬化患者，靶免联合治疗模式在肿瘤缩小、延长总生存期以及整体耐受性方面，相较于小分子TKI药物展现出更显著的优势。

在临床实践中，针对晚期肝癌患者采用靶免联合诊疗模式时，需从患者筛选、治疗时机及不良反应三个维度进行细致考量。首先，关于患者筛选标准，靶免联合诊疗方案主要适用于肝功能状况相对较好，Child-Pugh分级7分左右的患者。此外，对于BCLC分期亦有一些要求，即适用于B期或一部分C期患者。在乙型肝炎肝硬化导致的肝癌患者中，靶免联合方案展现出了较好的疗效。因此，在患者筛选过程中，对患者分期、肝功能状况以及既往病史必须予以高度重视；

其次，关于治疗时机，准确把握治疗时机对于靶免联合方案的成功至关重要。通常情况下，对于不可手术的进展期肝癌患者，尤其是局部治疗效果不佳或局部治疗进展后需要全身治疗的患者，应尽早应用靶免联合治疗模式。在治疗期间，应持续实施靶免联合治疗模式，以延缓疾病进展；

在安全性管理措施方面，建议在应用靶免联合治疗前对患者进行食管胃底静脉曲张出血情况评估，并密切监测患者的血压、尿蛋白及肝功能状况，以便及早发现并处理不良反应，早发现早治疗，从而提高方案的应用效果及患者的依从性。

对于由抗血管生成药物引起的高血压，建议使用高血压药物治疗，并对肾脏损害及尿蛋白进行管理与监测，适时调整药物剂量，以延长靶免联合治疗方案的应用时间，并提高治疗整体疗效。期望各医疗中心能够配备相应的MDT团队，以更好地管理药物的毒副反应。

从患者依从性角度出发，靶免联合治疗方案要求患者在较长时间内接受静脉输注治疗。因此，必须对患者进行充分宣教，确保患者充分理解治疗效果及必要性，以及潜在的不良反应，从而提高患者的治疗依从性。同时，通过实施多种PICC管路护理措施，便于长期应用此类药物。

鉴于靶免联合治疗方案在肝癌治疗中的显著效果，应用时需综合考虑患者的整体状况，结合患者选择、治疗时机及不良反应管理等多维度因素，通过多学科综合诊治，最大化地将靶免联合治疗方式应用于患者，以期获得更佳的临床获益。

随着免疫治疗和靶向治疗的广泛应用，肝癌治疗已迈入多元化和精细化的新时代。展望未来，研究的重点和发展方向可能包括以下几个方面。首先，精准化治疗的提升是关键。肝癌患者在接受靶向治疗时，其反应差异显著，有效率并不理想。因此，寻找明确的肿瘤标志物，以预测或筛选出对靶向治疗更为敏感的人群，成为了一个至关重要的研究方向。精准筛选能够为每位患者量身定制个体化治疗方案，从而提高疗效并减少不良反应。

其次，关于多学科综合诊疗模式的优化，目前在肝癌治疗中已形成重要共识。多学科诊疗的实践日益受到重视，但同时也带来了系统治疗与局部治疗联合应用的挑战。尽管联合治疗已显示出良好的效果，但并非所有患者均适合采用联合治疗方案。针对每位患者，联合治疗方案的选择和时机，例如Ⅲ期临床研究中提到的按需给予介入治疗，以及介入治疗的频率等细节，仍有待进一步优化。未来的研究可以进一步探讨不同治疗模式的组合策略，以制定最佳的联合治疗方案和治疗时机，更有效地延缓肿瘤进展，提高患者生存时间。

第三，新型靶点的挖掘及治疗模式是另一个研究方向。除了已知的A+T治疗模式在肝癌治疗中取得良好效果外，双免治疗、双特异性单抗治疗等新型治疗模式也在肝癌治疗领域迅速发展。我相信，更新的免疫靶点、新型靶向药物、新的治疗模式等，都将是未来研究的重要方向。

在药物治疗之外，肝癌疫苗研究也取得了进展，包括细胞治疗在内的新型创新治疗策略，在肝癌治疗中展现出良好的应用前景。

最后，关于免疫治疗耐药机制的研究，尽管免疫治疗在肝癌治疗中取得了显著效果，但在一线应用免疫治疗后，后线治疗方案并不理想，在此类患者治疗耐药后我们将如何处理？因此，深入理解免疫治疗耐药的分子机制，了解肿瘤如何逃避免疫系统的监视，将有助于我们研发针对耐药的治疗策略。通过联合不同的药物治疗手段，包括抗代谢药物、抗血管生成药物，以及未来可能出现的新型治疗药物，我们有望在一定程度上克服耐药问题，延长治疗效果。

此外，对于所有肿瘤治疗而言，关注患者的生活质量同样重要。对于中晚期患者而言，不仅要活得长，更要活得有质量。因此，生活质量的改善成为核心目标。随着治疗效果的多样化，我们更关注每种治疗方案带来的疗效与毒副反应，优化管理不同毒副反应，加强科普宣教和不良反应管理措施，包括多学科的不良反应管理，以确保患者生活质量的提升。在应用新药治疗的同时，也需关注新药的安全性评估和管理策略的优化，以平衡疗效与安全性。

*内容仅供医疗卫生专业人士阅读